El Fresado y las Máquinas Fresadoras

El fresado es el procedimiento de manufactura por arranque de viruta mediante el cual una herramienta (fresa o cortador) provista de múltiples aristas cortantes dispuestas simétricamente alrededor de un eje que gira con movimiento uniforme y arranca el material a la pieza que es empujada contra ella.

A la herramienta se le denomina fresadora. A la herramienta se le llama cortador o fresa.

Las máquinas fresadoras se clasifican en:

La selección del tipo de máquina dependerá de la profundidad y anchura del corte, la potencia requerida, el tipo proferido de cortador y el tiempo de operación. Sin embargo, siempre se pretende obtener el mecanizado más económico. La forma y tamaño de las piezas a trabajar juegan un papel importante a la hora de seleccionar una máquina. Otros factores como el costo del equipo, calidad, reputación de la marca, etc. se deben considerar al adquirir una fresadora.

Las piezas deben ser sujetadas a la mesa de una fresadora para poder trabajar en ellas.
Los dispositivos para sujetar las piezas pueden ser de acción mecánica, ya sea por prensas, tornillos, bridas, levas excéntricas o palancas articuladas.  También pueden ser dispositivos de acción hidráulica o neumática por cilindro.

Otra parte importante de las fresadoras es el cabezal divisor. Este dispositivo sirve para sujetar la pieza durante su maquinado, permite realizar una serie de fresados equiangulares alrededor de una circunferencia y permite ejecutar ranuras helicoidales a lo largo de una superficie cilíndrica.

El cortador o fresa es una herramienta constituida por un sólido de revolución cuya superficie presenta un cierto número de aristas de corte iguales entre sí, equidistantes y dispuestas simétricamente respecto al eje de giro.
Los filos de corte actúan durante un limitado arco de su trayectoria arrancando una viruta en forma de coma.
Los dientes, durante su rotación en vacío, tienen la oportunidad de enfriarse obteniendo como ventaja la mayor duración del filo de corte.

Existen dos disposiciones básicas del dentado:

Principales tipos de fresas:

Son de gran diámetro constituidas por un cuerpo de acero al carbón con una serie de insertos de metal duro o carburos dispuestos simétricamente

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PASAR A:

A-B-C-D-E-F-G-H-I-J-K-L-M-N-O-P-Q-R-S-T-U-V-W-X-Y-Z

- J -

Jabalcón : Es una pieza, generalmente de madera, y que se emplea para resistir un peso o la presión de las cargas. Además, se usa como soporte para hacer más rígida parte de una estructura.

Jacarandá : Árbol procede principalmente de la India y Brasil. Es una madera muy oscura, de color pardo rojizo con marcas casi negras, es muy pesada. Indicada para ebanistería de lujo y también para elementos torneados. Ver Chicaranda.

Jácena : Viga que sostiene las cabezas de otros maderos, viga maestra.

Jamba : Cualquiera de las dos piezas verticales del cerco de un vano, que soportan el dintel. (Procede del latín Jambe : pierna). Parte vertical de la estructura de una marco de puerta o ventana.

Jambaje : Conjunto de las dos jambas y el dintel que forman el marco de una puerto o de una ventana. Incluye lo que se refiere a la ornamentación.

Jaquiloca : Falso inglete. Se hace corriendo la moldura en una de las piezas que monta sobre la otra, consiguiendo el mismo efecto anterior.

Jelutong : El origen de éste árbol es sureste de Asia, principalmente en Malasia e Indonesia. De fibra recta, puede sustituir a las maderas africanas de Obeche, Wawa, Samba y Ayous y de los chopos. Puede presentar grandes canales de látex. Resiste la acción de los ácidos. Duramen impregnable, albura permeable. Aplicaciones en tableros contrachapados, tableros alistonados, embalajes y cajas. Carpintería interior. Mobiliario. Escultura. Juguetes. Separadores de batería. Lápices. Cerillas.

Jónico : Orden clásico griego cuya columna reposa sobre basa y el capitel se forma con volutas.

Junquillo : Moldura redonda y más delgada que el bocel. Junquillo y Toro : Estas dos molduras de perfil convexo son idénticas, y sólo se diferencian por su tamaño. Su perfil está formado por un semicírculo, cuyo saliente ordinariamente es igual a la mitad de la altura. Cuando las dimensiones del junquillo son grandes, se le denomina Toro.

Junta : Espacio que se deja entre dos piezas o elementos de un mismo material a fin de introducir un producto para unirlos o para prevenir la dilatación del material. Junta a Tope : Junta efectuada por simple superposición, sin ensamble ni corte especial en las piezas. Junta dentada : Esta es la unión que se realiza cuando la anchura de las piezas a unir es cuatro veces mayor que el espesor de la madera. También se denomina junta para cajas.

Juntera o Rebajador : Es un cepillo parecido al guillame, que tiene en su base una reglita adicional y graduable, la cual al tapar más o menos la boca del corte, da el ancho exacto del rebajo.

- K -

Kaki : Tanto el árbol del como los frutos se conocen por los siguientes nombres: Caquis, Palosanto . El árbol pertenece a la familia de las Ebenáceas.

KD : Siglas internacionales para identificar la madera secada al horno.

Kit : (Del ingl. kit, y este del neerl. kit ). Conjunto de productos y utensilios suficientes para conseguir un determinado fin, que se comercializan como una unidad.

Kline : Cama griega formada por un simple bastidor rectangular sobre las patas, con los largueros decorados con volutas, palmetas, ovas y otros dibujos.

Klismos : Butaca griega.

Koto : Árbol originario del oeste y centro de África. El Color de su madera varía del blanco cremoso al blanco amarillento. En los despieces radiales aparecen vistosas figuras. Es semipesada, nerviosa, blanda. Se utiliza en chapas decorativas, tableros contrachapados, carpintería interior. También llamado Pterygota , Impa , Anatolia , Kyere , Awari , Kef .

- L -

Labrar : Tallar. Trabajar la piedra o la madera artísticamente.

Laca : sustancia resinosa segregada por un insecto sobre los tallos y ramas de ciertos árboles, entre los que destacan varias especies de higuera. La laca es un producto del sur de Asia, en especial del norte de la India. El término procede de Lakh , que significa cien mil, y denota los miles de insectos que atestan los árboles. El insecto de la laca, Laccifer lacca, pertenece a la superfamilia Coccodae. Las hembras insertan sus largas probóscides en la corteza de los tallos o ramas de los árboles, alimentándose de su savia. Exudan una secreción que se aglutina y forma capas resinosas duras que les cubren todo el cuerpo. Los ovarios contienen un líquido carmesí llamado tinte de laca, similar al de la cochinilla, que antaño se usó como tinte. La laca virgen está formada por la resina, los insectos incrustados en ella, el tinte de laca y pequeñas ramas. Una vez pulverizada y eliminados el tinte, las ramas y los insectos, se vuelve granular y recibe el nombre de laca de grano. A continuación se funde y se purifica aún más, con lo que la resina de laca resultante se solidifica en delgadas capas o copos que constituyen la laca comercial. El color de la laca va del amarillo al naranja oscuro. Cuando ha sido blanqueada recibe el nombre de laca blanca. El término laca generalmente se aplica a una solución de la resina en alcohol, que se usa como barniz. La laca se ha empleado en la fabricación de diversos productos, entre ellos discos fonográficos y lacres. Los materiales sintéticos han sustituido a la laca en muchos de sus usos. Barniz o esmalte que consigue un acabado muy fino. Producto de acabado final para superficies de madera. Proporciona un acabado sintético, limpio y resistente a la intemperie. Hay varios tipos: Mate (acabado menos brillante), Acrílica (acabado brillante) y el fondo blanco, que actúa como laca coloreada, economizando el uso de pintura posterior. Se recomienda su uso en labores de carpintería en general.

Lacaría : Decoración a base de lazos entrelazados.

Lacerías : Ornamentación hecha con lazos o entrelazos en molduras o fajas. Son célebres las moriscas.

Lagrimal : Se da este nombre a la moldura ancha, que se labra en forma de canal en la parte inferior del saliente. Esta moldura tiene por objeto rechazar la lluvia, y preservar la fachada del edificio.

Lagrimales : Se forman cuando se seca, se pudre, o se desgaja una rama. Por el hueco se filtra el agua de la lluvia, que, con la savia, corrompe las partes leñosas inmediatas.

Lagunar : Cada uno de los huecos que dejan los maderos con que se forma el techo artesonado.

Lambel : Ornamento en forma de cuadro de tres lados de la arquitectura gótica.

Lambeta : Pieza de madera que se encaja, con una espiga, en la caja labrada a lo largo del canto de una tabla, para ensamblarla. /Lengüeta.

Lambrines : Recubrimiento, enlucido.

Lambris : ( Voz Francesa ) Revestimiento ornamental de las paredes y techos, en madera, estuco, etc., dorados y pintados.

Laminado : Elaborado a partir de tiras finas de madera encoladas juntas. /Es el pegado de materiales uno sobre otro.

Laminar : Encolar tiras de maderas, formando un solo componente.

Lana de Madera : Hebra delgada y ensortijada de madera, obtenida generalmente por la acción de cuchillas escoriadoras y cortantes a lo largo de la fibra de una pieza de madera.

Landó : ( Del francés: Landau ) Coche de cuatro ruedas, tirado por dos caballos, con capotas delantera y trasera, para poder usarlo descubierto o cerrado.

Lapacho : Árbol de América meridional de la familia de las bignoniáceas, cuya madera, fuerte e incorruptible, se emplea en construcción y en ebanistería. Grande y hermoso árbol de 30 m de altura, es uno de los más bellos adornos de la selva, pues florece a fines de invierno, convirtiendo su copa en un inmenso ramillete. Paulatinamente se va difundiendo el cultivo del mismo, como ornamental, en gran parte de la Argentina de clima templado-cálido. Proporciona madera dura y pesada. Existen 3 tipos de lapacho: Crespo, blanco, y Negro. Es una madera dura y pesada, color marrón verdoso o marrón amarillento con vetas oscuras y de color fuerte. Su grano es entrelazado.

Lápiz : Nombre genérico de varias sustancias minerales que sirven para dibujar. Barra de grafito encerrada en un cilindro o prisma de madera o metal que sirve para escribir o dibujar. Lápices : Son varios según la clase de trabajos: el de carpintero, para señalar tablas y signos convencionales; el de dibujo, utilizado para superficies bien lisas; los de color, para el rayado de los planos.

Laquear : Proporcionar un acabado sedoso, uniforme, de gran suavidad al tacto y compacto, utilizando un esmalte-laca de calidad. Con colores atractivos, de acuerdo con la decoración que desee conseguir.

Lararium : ( Voz latina ) Larario. /Mueble arquitectónico; pequeña capilla situada en el atrio de la casa, donde los romanos adoraban a los lares o dioses domésticos.

Larguero : Palo o barrote puesto a lo largo de una obra de carpintería. Pieza de madera que se fija a lo largo de una obra de carpintería, formando parte de su estructura. /Cada uno de los palos o barrotes que se ponen a lo largo de una obra de carpintería, ya sea unidos con las demás de las piezas, ya separados; como los de las camas, ventanas, bastidores, etc.

Latas : Son piezas con una escuadría de 5 a 7 cm. x 2 a 3 cm. que se preparan con madera de calidad inferior.

Latón : Aleación formada por una mezcla de cobre y cinc. Tiene color amarillo y cuenta con numerosas aplicaciones técnicas, siendo uno de los materiales metálicos más habituales en nuestra vida cotidiana.

Lauan : Árbol de madera Semipesado, medianamente nerviosa. Mecanizado: sin problemas. Encolado y Clavado y atornillado: sin problemas. Acabado: tratamiento previo con tapaporos. Se usa en chapas decorativas, tableros contrachapados, carpintería interior, mobiliario, ebanistería, y construcción naval. Ocasionalmente produce irritaciones en la piel.

Laurel Blanco o Canela Guaica : Árbol cuya madera es especial para hacer carbón y excelente leña. Laurel Negro o Canela Fétida: Árbol bastante grueso, madera de ley, la corteza sirve para curtir pieles finas y el aserrín tiñe de violeta.

Lazo : Ensamble de cola de milano, solo o en ensambles sucesivos, para piezas de ángulo. /Adorno de cintas entrecruzadas usados en el Luis XV y XVI.

Lectus : Lecho romano.

Lenga : Se encuentra desde la cordillera de Curicó al Cabo de Hornos en Chile. Esta especie requiere bajas temperaturas para su buen desarrollo, por lo que se la encuentra habitualmente en el límite austral de la vegetación arbórea Tiende a formar bosques puros, pero también aparece asociada con Araucaria, Raulí y Coigüe. Hacia el norte de su área de distribución se presenta como arbusto, mientras que al sur adquiere forma arbórea, alcanzando 30 a 40 m de altura en Magallanes y Tierra del Fuego. Hacia el norte el tronco es retorcido y achaparrado; al sur, cilíndrico y recto. Los frutos están formados de dos partes que contienen una nuez alada. Usos : Madera de buena calidad para construcciones y carpintería.

Lengüeta : Espiga prolongada que se labra a lo largo del canto de una tabla o tablón, y que generalmente tiene un tercio de grosor. Se utiliza para encajarla en una ranura de otra pieza.

Leño : ( Del latín, lignum : madera ) conjunto de elementos conductores lignificados. /Tejidos secundarios producidos por el cámbium hacia el interior del mismo. /Tronco del árbol ya talado.

Libras por pulgada cuadrada (psi) : Medida que expresa la cantidad de presión generada por una compresora o requerida por una herramienta neumática.

Librería : Muebles con estantes para colocar libros.

Lignina : Sustancia incrustante que acompaña a la celulosa en las paredes celulares. Forma hasta un 25 % de la madera seca.

Lija : Lámina (papel o tela) tratada con polvo de vidrio o esmeril que sirve como abrasivo para alisar o pulir, mediante frotamiento. / Véase Papel de lija .

Lijado : Operación de pulir o alisar algún objeto con papel de lija u otros abrasivos.

Lijadora : La máquina más utilizada e imprescindible para el acabado de la madera. Existen diversas versiones, dependiendo del tipo de trabajo: las de banda, orbítales y rotor vitales son las más utilizadas. Lijadora Excéntrica : Lijadora en la que el plato que soporta la lija es redondo y gira además de vibrar. Lijadora de banda : Lijadora que utiliza una lija en forma de banda que se sujeta por medio de dos rodillos que hacen que esta discurra en sentido longitudinal con respecto a la máquina. Lijadora delta : Lijadora de superficie triangular, adaptada para lijar los rincones de difícil acceso. Término: Pulidor. Lijadora excéntrica : Lijadora de base redonda y giratoria, que se utiliza para lijar superficies cóncavas. Lijadora orbital : Lijadora de base rectangular, que se utiliza para acabados finos, por ejemplo, para pulir.

Lijar : Alisar, pulir o limpiar una cosa con lija o papel de lija.

Lima : Ángulo diedro que forman dos vertientes o faldones de un tejado. /Instrumentos de acero templado, es decir, de un acero especial de mayor dureza, con la superficie finamente estriada, que actúan por fricción y sirven para desbastar, pulir y alisar. Limas de media caña: Este tipo de limas se utilizan para trabajar en superficies curvas. Se emplean para desbastar y acabar las superficies que anteriormente hemos serrado o trabajado con una máquina. Limas redondas: Se utilizan para limar superficies curvas e interiores.

Limahoya : Ondulación que forman dos vertientes de agua donde se encuentran.

Limateza : Filo que forman dos vertientes de agua donde se encuentran.

Limba : Madera semisuave (nombre indígena Akom ), de color blanco amarillento, fácil de aserrar y trabajar. Apta para interiores de muebles y piezas de carpintería.

Limoncillo : Árbol de las mirtáceas cuyas hojas huelen algo a limón y cuya madera, de color amarillo se emplea en ebanistería para embutidos y chapeados. Árbol del África y Filipina.

Lis : Lirio. Planta herbácea, la estilización de la flor se encuentra en temas heráldicos desde la Edad Media.

Lisol : Líquido rojo parduzco mezclable con el agua, el alcohol y la bencina se le considera como un buen desinfectante e insecticida, usado contra la carcoma.

Listel : Faja estrecha y lisa que separa dos molduras. Su perfil es cuadrangular. Véase filete.

Listón : Tira de madera. Tabla de madera alargada y estrecha, usada en construcción en diversas y variadas formas. / Las piezas de sección rectangular y aristas vivas, con escuadrías de 2 x 4 cm. a 5 x 8 cm.

Listoncillos : Las piezas de sección rectangular y aristas vivas, con escuadrías de 1 x 2 cm. a 2 x 4 cm.

Lizador : Herramienta empleada para que la abertura resultante del serrado sea más ancha que la hoja de la sierra. Véase triscador.

Lóbulo : Cada una de las ondas y arcos de círculo que decoran generalmente el intradós de los arcos, principalmente en el estilo gótico y el árabe.

Losange : ( Voz francesa ) Ornamentación en forma de rombos.

Loto : Planta linfácea de hojas muy grandes; abunda en la India y en las orillas del Nilo; fue muy utilizada en la ornamentación egipcia.

Luis XIV (Estilo): Corresponde a la plenitud del barroco. La grandeza del Estado se refleja en el mobiliario pesado, solemne y rico. Es un estilo regio representativo del gusto por el boato del rey francés, que la nobleza sigue y la burguesía copia dentro de sus posibilidades. El rey crea la manufactura de Gobelinos para realizar los muebles de la Corona. Esta iniciativa acogía a los mejores artistas, muchos de ellos italianos, y tuvo un papel determinante del mueble barroco. Una artista importante de esta época fue Boulle, que trabajó para la familia real, la aristocracia y los personales más acaudalados. Boulle creó nuevos modelos de muebles construidos preferentemente con elementos que contrastan entre sí, que podía jugar con el sentido positivo y negativo. Empleó, sobre todo, la concha de tortuga y el bronce, aunque no se limitó a ellos. En general, el bronce fue utilizado en los ángulos convirtiéndose en auténticas esculturas con cabezas, hojas y garras de animal, aunque no siempre del todo proporcionadas. Estos bronces llegaron a formar la estructura del mueble. Las patas de los asientos se curvaron y los motivos ornamentales se hicieron simétricos, con enrejados, flores, cabezas con rayos de sol y perlas sobre fondos estriados.

Luis XV (Estilo): Este estilo se desarrolla en Francia ha mediado del siglo XVIII y se extiende por toda Europa. La pesadez y aparatosidad del Luis XIV da paso a un mobiliario, gracia y refinamiento. En esa época del llamado estilo rococó, con una decoración basada en el motivo de la concha. Se reemplazan los elementos arquitectónicos por otros irregulares y asimétricos, con mayor libertad formal. En lo que prima la intimidad, la feminidad y la alegría de vivir. La rigidez se sustituye por sus suaves y mórbidas líneas de indudable confortabilidad, trazadas en una unidad de conjunto. Aparece el elemento más típico de este estilo: la pata en “S”, denominada cabriolé. Los asientos y respaldos se hacen más cómodos, como el sillón bergère, muy peculiar de la época. Las tallas sobredoradas, las guirnaldas, los pájaros, el capricho, la fantasía y la delicadez son las características de esta época.

Luis XVI (Estilo): Bajo la influencia del gusto clásico, el mueble francés fue abandonando la fantasía del Luis XV, para asumir formas más simples y lineales. Existe una obsesión por la línea vertical y horizontal que se acentúan por medio de molduraciones y bronces, que pierden su carácter estructural pasando por ser decorativos. En la misma línea están las patas, que se hacen rectas y acanaladas. En los casos de pata curvada ya no es cabriolé sino galgo, de movimiento más suave. En la decoración abundan los motivos clásicos de capiteles jónicos, hojas de acanto, ovas y perlas. También son habituales las telas plegadas, los lazos, las cintas rizadas, los medallones y las referencias a la fauna: delfines, águila real, cabeza de carnero, etc. Estaban muy de moda los muebles pintados en tonos pastel. También se extendió el empleo de placas de porcelanas de Sévres incrustadas, que recordaban los camafeos antiguos. La caoba era muy utilizada y otras maderas finas se empleaban para las marqueterías, que se hacían con abundancia de motivos florales y rombos.

Lujosos breaks: Coche abierto, de caja alargada, de cuatro ruedas, con asientos paralelos a los ejes, el pescante mas alto y detrás. Se lo usaba preferentemente para la caza.

Lumbreras : Ver Buhardas .

Lunulados : Son anillos o capas concéntricas de madera muerta, en medio de otros de madera viva. Defecto causado por un frío riguroso que ha detenido por completo el desarrollo de la planta, interceptando el paso de la savia por los vasos capilares. Deben rechazarse por completo las partes atacadas.

Lupas : Son excrecencias que se forman en el tronco y pudiendo envolverlo totalmente. Se desarrollan en racimos de pequeños nudos y se desenrollan o se cortan.

Lupias : Lobanillos, úlceras o tumores.

Luthier : ( Voz francesa ) Persona que se dedica a fabricar o a reparar instrumentos musicales de cuerda.

Luz : Distancia entre dos soportes o elementos estructurales, tales como vigas, arcos, bóvedas, armaduras, etc. /Vano.

Llave : Anclaje metálico o de otro material que enlaza dos sillares, o dos elementos, como los dos tabicones u hojas a una pared hueca.

- M -

Maceta : Pequeña maza utilizada para golpear cinceles y punteros. Existen dos modelos, la maceta cuadrada, similar a una maza; y la maceta redonda, de forma cilíndrica más estrecha hacia el mango, esta forma cilíndrica hace que al fallar el golpe la maceta se desplace hacia el lado sin golpear la mano que aguanta el cincel.

Macolla : Ornamentación gótica formada por un conjunto de hojas o cardinas que sirven de remate en gabletes, puertas, arcos apuntados, etc.

Machihembra : Es un cepillo con dos hojas en sentido contrario. Una de ellas hace la ranura y otra la lengüeta. Sirve para machihembrar o sea, acoplar dos piezas. Los hay de varias medidas, según el grueso de la madera que se haya de machihembrar.

Machihembrado : Ensamble de tablas por sus cantos, de manera que la lengüeta de una de ellas encaja en la ranura de la otra. También se conoce como ensamble a ranura y lengüeta. Es sin dudas la forma mas utilizada para unir tablas o tablones de canto. Generalmente se fabrica estandarizado en aserraderos.

Macho : Pieza que entra dentro de la otra. /Espiga.

Madera de poro difuso : Término aplicado a la madera dura cuyos poros son casi del mismo tamaño por ambos lados de la albura y del duramen. Véase también De poro redondo .

Madera de poro redondo : Término aplicado a la madera dura cuyos poros son más grandes en la madera temprana y más pequeños en la de estío. Véase De poro difuso.

Madera : Parte sólida de los árboles cubierta con corteza. / Pieza labrada que sirve para cualquier obra de carpintería. Madera Blanda . Madera extraído de los árboles coníferos que pertenecen al grupo botánico “Gymnospermae”. Madera de estío : Parte del anillo de crecimiento anual de un árbol que aparece en la época más tardía de su desarrollo. Madera entera : Madera que no presenta signos de deterioro. Madera canteada : Tabla ya cortada en ángulos rectos. Madera Clear : Término de uso internacional para designar la madera de buena calidad, libre de defectos. Madera curva : Madera torcida en curva. Madera de escuadría estándar : Madera preparada, cortada a tamaño estándar. Madera dura : Madera cortada de árboles mayoritariamente caducos, pertenecientes a la familia botánica “Angiospermae”. Maderas sin cantear : Tablas con la corteza del leño aún adherida. Madera temprana : Parte del anillo de crecimiento anual de un árbol que aparece en la primera época de crecimiento. Madera Verde : Madera recién cortada que no ha sido curada. Madera Anhidra : La que se le ha extraído toda la humedad. Madera Aserrada : La que resulta de dividir longitudinalmente con la sierra una pieza enteriza. Madera contra enchapada : Lámina de chapa de madera reforzada, formada por capas de madera superpuestas, encoladas y prensadas. Se usa generalmente como forro de la puerta entamborada. Madera de derribo : Término aplicado a la madera que ha sido utilizada anteriormente y se emplea de nuevo con otro propósito. Madera de fibra revirada : Se dice de la madera que, en vez de crecer paralela a la médula, crece a su alrededor en espiral. Madera de grano fino : Madera con pequeñísimos espacios porosos. Madera de raja : Es la que se obtiene desgajando o hendiendo en sentido longitudinal los troncos. Madera de sierra : Se llama así, cuando los troncos están escuadrados con sierra, teniendo las aristas vivas. Madera de trepa : Es la que tiene las fibras en forma ondulada. Es muy apreciada en ebanistería y en el chapeado de muebles. Madera Dorada : Madera decorada mediante la aplicación de baños de oro o de finas láminas de este metal llamadas: panes de oro. Madera en rollo o rollizo : Es la obtenida después del descortezamiento del fuste. El rollo sin trocear es enterizo cuando se deja con toda la longitud del fuste; también se le denomina poste. Madera enteriza : El mayor madero escuadrado que se puede sacar del tronco de un árbol. Madera escuadrada o de hilo : Recibe este nombre cuando están labradas sus cuatro caras con el hacha, presentando así las aristas más o menos redondeadas. Madera Labrada : La que está preparada para el cincel. Madera plástica : Emplaste con aspecto de madera, se utiliza para reparar ralladuras en la madera, grietas, tapar los agujeros de las puntas, etc. Con ella se puede lijar, pintar, atornillar, y perforar, entre otras cosas. Madera Policromada : Madera revestido con colores diversos. Madera prensada : Se llaman así los paneles de madera prensada que se emplean en los interiores de los edificios. Consisten en tableros artificiales fabricados con pasta de costeros, astillas y desperdicios de aserradero. Madera preservada o tratada : La que ha sido objeto de un tratamiento a fin de hacerla inmune al ataque de agentes biológicos. Madera quemada : Recibe este nombre la madera que presenta agravados los efectos del recalentamiento. Se caracteriza por desprender un polvillo fino, negruzco, y de un olor ácido muy fuerte. Madera recalentada : Es un defecto ocasionado por trastornos en la circulación de la savia, la cual, al fermentar, produce manchas rojas y negras, y despide un olor ácido. La madera recalentada debe ser desechada. Madera trenzada : Se dice de la madera que tiene muchos nudos contiguos. Madera Verde : La que aún no ha tenido ninguna clase de secamiento y su contenido de humedad es mayor del treinta por ciento. Madera a contralibra : Superficie de madera que aparece tras cortar a través de las fibras.

Maderable : Aplíquese al árbol, bosque, etc., que da madera útil para cualquier obra de carpintería.

Maderas de coníferas : La estructura de estas maderas es sencilla; así faltan en ellas aquellas células que en las maderas frondosas aparecen como poros en los cortes radial y tangencial. Dichas maderas son ligeras y blandas; aunque la dureza, pesadez, y tenacidad pueden diferir bastante en una misma clase de maderas. Un tronco de conífera se caracteriza porque la zona más ancha y oscura de la madera tardía de los anillos de crecimiento, alterna con la más estrecha y clara de la madera primeriza. Las maderas de primavera y otoño se presentan en forma de anillos concéntricos, alternativamente claros y oscuros en la sección vista por la testa; forman vetas paralelas de ancho casi igual en la sección radial; y finalmente la sección tangencial, que es la más bella, está constituida por fajas onduladas de ancho distinto, que crece hacia el centro de la cara, lo que vulgarmente llamamos "aguas de la madera". Las maderas de coníferas, dadas sus cualidades de blandura y sencillez en su constitución, son fáciles de trabajar.

Maderas de frondosas : Estas maderas están constituidas por células de paredes gruesas, con pequeños espacios huecos, por lo cual son más pesadas que las maderas de coníferas, y tienen un tejido leñoso más compacto. Así se comprende por qué la mayoría de las maderas de frondosas ofrecen resistencias superiores a las de coníferas. La complejidad de estructura de las maderas frondosas influye mucho en su aspecto exterior y su valor decorativo, como es su veteado, brillo, reflejos, nudos, etc. Las maderas de frondosas presentan en su sección testera los anillos de crecimiento formados por coronas anulares de vasos o poros, surcados por líneas normales formadas por los radios medulares. En la sección radial, los anillos de crecimiento aparecen continuos y nacarados, llamados mallas o espejuelos, de bellísimo aspecto. Y por último, la sección tangencial presenta unas fajitas de surcos curvos, y de anchura y curvatura crecientes hacia el centro, con una serie de manchitas lenticulares oscuras, que son las secciones transversales de los radios medulares. Esta clase de maderas, generalmente duras, son más difíciles de trabajar que las de coníferas. Los árboles de frondosas, al contrario que las coníferas, son de hoja caduca, y por tanto pierden su verdor durante el invierno.

Maderas ordinarias buenas : Conservan la humedad y tienen un coeficiente máximo de ruptura de flexión. Son apropiadas para tableros y puertas. Cuando se detecten maderas que sean atacadas por insectos, es conveniente que se desinfecten y se traten con productos para preservarlas. El tratamiento debe hacerse una vez elaborada la pieza y antes del montaje.

Madero : Pieza larga de madera, escuadrada o rolliza. / Los troncos redondos que miden de 15 a 25 cm. de diámetro en la cogolla y de 5 a 10 m. de longitud.

Madre : Madero donde tienen su apoyo partes de armazones, máquinas cuando hace oficio de eje.

Madrina : Viga principal que recibe el peso de las demás.

Madroño : Es el árbol más bello cuando tiene la oportunidad de crecer por encima de los siete metros, aunque muchas veces se queda en arbusto. Raramente se encuentran madroños de tronco recto y grueso. A menudo adoptan un aspecto de gran mata formada por un manojo de troncos más o menos retorcidos que se abre en ramilletes. Sólo excepcionalmente alcanzan grandes grosores y alturas. Usos: Resulta uno de los mejores alimento para las cabras domésticas y para las razas de vacunas más rústicas. Todavía más la que proporciona la base del tronco, que servía a los herreros para sus fraguas. Las abejas liban mucho en sus flores. Y con los frutos, comestibles aunque embriagadores, pueden fabricarse vinagre y aguardiente. La madera de este árbol es dura y resistente, siendo muy apreciada para la talla. Antiguamente la madera y raíces de madroño eran muy utilizadas para hacer carbón vegetal. Al Madroño se le da el nombre de Harino y Alazano en Panamá; de Urraca en Honduras; de Camarón en México; de Sálamo en Costa Rica, así también se le denomina en algunas regiones de Nicaragua.

Magot : ( Voz francesa ) Figuras grotescas, como las que suelen decorar las figuras chinas, usadas en los muebles y empanelados franceses.

Mail Coach : Carruaje muy suntuoso, para cuatro caballos; cerrado de cuatro ruedas.

Malla : Vetas alargadas de aspecto claro-nacarado y brillante, producida por el roble principalmente, al serrarlo en sentido radial.

Mampara : Cancel movible hecho con un bastidor de madera cubierto de tela, y que sirve para atajar una habitación.

Mamperlán : Listón de madera con el que se guarnece el borde de los peldaños en las escaleras. /Escalón, especialmente de madera.

Mampostería : Obra hecha con piedras sin labrar colocadas y ajustadas unas con otras sin sujeción ha determinado orden de hiladas o tamaños.

Mancha en la madera : Las manchas que aparecen con mayor frecuencia tienen su origen en el moho que se produce en la madera debida a la humedad y sucia acumulada que da lugar a manchas negras. También dejan marcas los vasos y maceteros mojados. El mercado ofrece productos decolorantes a base de ácido oxálico para eliminarlos. Aplique sobre la zona con una brocha, siguiendo la fibra de la madera. Deje secar y una vez que las manchas desaparezcan, lave con agua para neutralizar los efectos del decolorante.

Mandril : Pieza de madera o metal, de forma cilíndrica, en que se asegura lo que se ha de tornear.

Manga : Ancho de una nave.

Manierismo : Estilo de transición entre el Renacimiento y el Barroco que abarca desde 1520 hasta fin de siglo. Se caracteriza por un exceso de refinamiento, movimiento y exageración de formas. Tendencia del arte europeo del S. XVI que representa la transición entre el renacimiento y el barroco, en especial para una tendencia de la pintura italiana introducida por Miguel Ángel, que se extendió pronto a Francia, España, los Países Bajos y Alemania, con paralelos en la arquitectura y la escultura. Amaneramiento de un artista o una escuela que se aplica principalmente al Renacimiento tardío.

Manija o Manilla : Mango o puño de una herramienta.

Mansarda : En Arquitectura se denomina mansarda a la ventana dispuesta sobre el tejado de una casa para iluminar y ventilar su desván. Su nombre proviene del francés Mansarde que a su vez se debe al arquitecto parisiense François Mansart (1598-1666), quien, contrariamente a lo que en ocasiones se ha creído, no inventó este elemento arquitectónico sino que, tomándolo de obras anteriores italianas, lo popularizó en Francia. La cubrición de los edificios mediante tejados inclinados genera un espacio, a veces aprovechable, entre éstos y el último forjado. La mansarda tiene como misión abrir el desván al exterior disponiendo una ventana vertical en alguno de los faldones de la cubierta. Para ello es preciso practicar un hueco en el tejado que se techa con otro pequeño tejado a dos aguas cuyo caballete se sitúa perpendicular al faldón y a la ventana en el centro y por encima de ésta. Por extensión, se aplica también este apelativo de mansarda al propio desván.

Mansonia : Árbol originario del oeste africano. Tiene fibra recta. Polvo produce irritaciones en las mucosas y en la piel y dolor de cabeza. El color del duramen varía del marrón amarillento al marrón-gris oscuro violáceo. Aplicaciones: Chapas decorativas, tableros contrachapados, mobiliario, carpintería exterior e interior suelos, tornería, construcción naval. También llamado Bete , Aprono , Purono .

Manzano : Véase Peral .

Maqueta : Representación en tres dimensiones, normalmente a gran escala, de un lugar o de un conjunto topográfico.

Máquinas herramientas : Las máquinas herramientas modernas datan de 1775, año en el que el inventor británico John Wilkinson construyó una taladradora horizontal que permitía conseguir superficies cilíndricas interiores. Hacia 1794 Henry Maudslay desarrolló el primer torno mecánico. Más adelante, Joseph Whitworth aceleró la expansión de las máquinas de Wilkinson y de Maudslay al desarrollar varios instrumentos que permitían una precisión de una millonésima de pulgada (25 millonésimas de milímetro). Sus trabajos tuvieron gran relevancia ya que se necesitaban métodos precisos de medida para la fabricación de productos hechos con piezas intercambiables. Durante el siglo XIX se alcanzó un grado de precisión relativamente alto en tornos, perfiladoras, cepilladoras, pulidoras, sierras, fresadoras, taladradoras y perforadoras. La utilización de estas máquinas se extendió a todos los países industrializados. Durante los albores del siglo XX aparecieron máquinas herramientas más grandes y de mayor precisión. A partir de 1920 estas máquinas se especializaron y entre 1930 y 1950 se desarrollaron máquinas más potentes y rígidas que aprovechaban los nuevos materiales de corte desarrollados en aquel momento. Estas máquinas especializadas permitían fabricar productos estandarizados con un coste bajo, utilizando mano de obra sin cualificación especial. Sin embargo, carecían de flexibilidad y no se podían emplear para varios productos ni para variaciones en los estándares de fabricación.

Marcacolas de Milano : Pequeño útil con el cual se pueden marcar las colas de milano, según el espesor de las maderas.

Marco : Moldura saliente que rodea una ornamentación. Armazón anclado en la obra al cual se abisagran puertas y ventanas. /Cerco que rodea, ciñe o guarnece algunas cosas y aquel donde se encaja una puerta, ventana, pintura, etc. Marco de Puerta : Marco compuesto por dos montantes y un cabecero anclado en la obra, al cual se abisagran las puertas.

Marquesina : Variedad de cubierta formada por pequeños techos destinados a resguardar del sol o de la lluvia una puerta, una ventana, un escaparate, etc. Están dispuestas en forma de ménsula, empotradas en un muro y sin punto de apoyo en su extremo libre; tienen sus elementos superiores trabajando a tracción y los inferiores a compresión.

Marquetería : Arte de embutir piezas de chapa en tableros macizos y de chapa. La marquetería es un mosaico de maderas de colores, combinadas o no con materiales preciosos (concha, nácar, marfil, cobre, estaño, etc.), según los límites precisados en el diseño.

Martillar : Dar golpes con el martillo.

Martillo : ( Eusquera : Mailu ; Catalán : Martell; Gallego : Martelo de carpinteiro; Valenciano : Martell; Inglés : Hammer; Alemán : Hammer) Herramienta de percusión, compuesta de una cabeza, por lo común de hierro, y un mango. Martillo de carpintero : El que solo tiene una boca para golpear y en la parte opuesta unas orejas que sirven para arrancar clavos. Los más usuales son: el de carpintero (de orejas); el de boca esférica, el de ebanista (de pena), y el de chapear.

Mártir : Sencillamente se trata de un trozo de madera (pequeña tabla o tablero), que se usa como soporte para realizar un taladro. Con el mártir evitamos que se astille la zona de salida del objeto taladrado cuando realizamos la broca.

Masilla : Es un arbusto que crece raramente más arriba de 12 pies, ramificado mucho, y encontrado dispersado libremente sobre la región mediterránea, en España, Portugal, Francia, Grecia, Turquía, las Canarias, y África tropical. Se ha cultivado en Inglaterra desde 1664. Se exporta principalmente de Scio, en que isla se ha cultivado por varios siglos. La mejor masilla ocurre en rasgones sobre el tamaño de un guisante pequeño, o en los pedazos en forma de pera, u oblongos aplanados, irregulares cubiertos con un polvo blanquecino. Son amarillo pálido en el color, que obscurece con edad. El olor es conforme y el gusto suave y resinoso, y cuando le está masticado llega a ser suave. Componentes: la masilla contiene una proporción pequeña de aceite volátil, de 9 por ciento de disoluble en alcohol y éter, y de 10 por ciento de una resina insoluble en alcohol.

Matacán : Obra realizada en lo alto de una torre o de una puerta fortificada con parapeto y suelo aspillerado.

Matraca : Rueda de tablas fijas en forma de aspa, entre las que cuelgan mazos que al girar ella producen ruidos desagradables. Se usa en Semana Santa en lugar de campanas. Carraca.

Mazo o Maza : ( Eusquera : Mazo ; Catalán : Maça; Gallego : Maza; Valenciano : Maça; Inglés : It churos or mallet; Alemán : Er schüttelt oder, holzhammer durch) Es un martillo con cabeza de madera para dar golpes sobre los ensambles, armaduras, mangos de formón, escoplos, gubias, etc.

MC : Siglas internacionales que indicar el grado de humedad: la proporción por peso de agua presente en el tejido de un trozo de madera, expresado en un porcentaje según el peso después del secado al horno.

MDF: También se le llama DM o tablero de fibra de densidad media . Está fabricado a partir de elementos fibrosos básicos de madera prensados en seco. Se utiliza como aglutinante un adhesivo de resina sintética. Presenta una estructura uniforme y homogénea y una textura fina que permite que sus dos caras y sus cantos tengan un acabado perfecto. Se trabaja prácticamente igual que la madera maciza, pudiéndose fresar y tallar incluso los cantos. La estabilidad dimensional, al contrario que la madera maciza, es óptima, pero su peso es muy elevado. Constituye una base excelente para las chapas de madera. Es perfecto para lacar o pintar. También se puede barnizar. Se encola (con cola blanca) fácilmente y sin problemas. Es comercializado en grosores desde 2,5 mm a 4 cm o más. La medida del tablero es de 244 x 122 cm. Suele ser de color marrón medio-oscuro y es un tablero barato. Recomendable para construir todo tipo de muebles (funcionales o artísticos) en los que el peso no suponga ningún problema. Son una base óptima para lacar. Excelente como tapas de mesas y bancos de trabajo. Se puede utilizar como lienzo para pintar, como base para maquetas, como trasera y fondo de cajones en muebles y como trasera de porta fotos, póster y puzzles. También se usa para hacer formas, peanas, para tallar e incluso para hacer esculturas (pegando varios tableros para obtener un grosor adecuado). No es apto para exterior ni condiciones húmedas.

Meandro : Motivo de ornamentación usado en todas las épocas; el nombre proviene de la época griega, derivado del río Meandro, del Asia Menor, que tiene el cauce muy sinuoso, como el motivo e ornamentación que reseñamos.

Mecha : Espiga en espiral que se adapta al taladro. Las hay de diferentes diámetros y tipos metal, madera o mampostería.

Medallón : Bajorrelieve de figura redonda o elíptica.

Media agua : Techo de una sola vertiente. Cubierta.

Media caña : Moldura cóncava cuyo perfil es generalmente un semicírculo. /Formón de boca arqueada. /Lima cuya figura es la de medio cilindro macizo terminado en punta. / Véase Gorguera .

Media Madera : Cortada la mitad del grueso en las piezas de madera o metal que se ensamblan o unen.

Medio bocel : Moldura cóncava semi-circular.

Medio punto : Arco de medio punto.

Medio relieve : Relieve que sobresale la mitad de su bulto. Altorrelieve. Bajorrelieve.

Melamina: Tipo de plástico que se emplea como materia prima para fabricar chapas duras, como las de formica. Ventajas: Durante el proceso, se produce la polimeración de la melamina, introduciéndose ésta en el tablero, proporcionando un agarre perfecto. También debido a la polimeración de la melamina, se provoca que ésta fluya en la superficie, proporcionando un cerramiento y un acabado excelente. Debido a estos procesos, el tablero de melamina adquiere unas características propias, que lo hacen más resistente a la acción de agentes externos como el vapor de agua, los agentes químicos, la erosión, el rayado, las altas temperaturas, etc. Por último el tablero de melamina está disponible en unos acabados de diferente rugosidad, textura y brillo, aplicable a la amplia gama de diseños existentes.

Meliáceas : Ver Caoba .

Melis : Árbol que tiene la corteza pardo-rojiza, y pocas ramas. Algunas variedades contienen mucha resma. Se le llama también Pino-Tea , y arde con llama viva.

Mella : Desportillamiento (portillo, mella) en la madera o corteza sin labrar a lo largo del borde o la esquina de una pieza.

Ménsula : Miembro de arquitectura perfilado con diversas molduras, que sobresale de un plano vertical y sirve para recibir o sostener alguna cosa. /Tablero horizontal adosado a una pared. /Saledizo sobre un muro sobre el que se apoyan columnas o arcos. Elemento sustentante que puede llevar motivos tallados.

Méridienne : ( Voz francesa ) Tipo de sofá con brazos de diferentes alturas y en forma curvada, del estilo Imperio francés.

Meristemas : Tejidos embrionarios que persisten en la planta durante toda su vida.

Mesa: Mueble, generalmente de madera, que se compone de una tabla horizontal sostenida por una o varias patas. Mesa de noche : Mesilla, pequeño mueble con cajones que se coloca junto al cabecero de la cama. Mesa de extensión : Accesorio de herramienta eléctrica que se monta en uno de sus lados, para aumentar la superficie de trabajo. Mesa de salida : Parte de la herramienta eléctrica que sujeta la pieza de trabajo después de que ésta pasa por la fresa, hoja o broca.

Meseta : Porción de piso horizontal en la terminación y el arranque de los tramos de la escalera. Descansillo, rellano.

Mesilla : Meseta de escalera.

Metro : Unidad de longitud del sistema métrico decimal, introducida por la Academia Francesa en 1791. Equivale diezmillonésima parte del cuadrante del meridiano terrestre que pasa por París.

Milord : Carruaje de cuatro ruedas, muy bajo y para un solo caballo.

Minio de plomo : Llamado también óxido rojo de plomo, es de color rojo escarlata. El minio se diluye fácilmente en el aceite de linaza, formando una pintura que seca y endurece rápidamente, empleándose para la protección del hierro.

Mitosis : Es el proceso de división celular por el cual se conserva la información genética contenida en sus cromosomas, que pasa de esta manera a las sucesivas células a que la mitosis va a dar origen. La mitosis es igualmente un verdadero proceso de multiplicación celular que participa en el desarrollo, el crecimiento y la regeneración del organismo.

Mobila : Denominación en la Comunidad Valenciana a maderas de Pino Melis, Abeto de Douglas, que se traían desde el Puerto de Mobile, principal puerto exportador del Estado de Alabama, (U.S.A.) Mobila Vieja : Las maderas con décadas de estacionamiento (de colores más oscuros). Mobila Nueva : Aquellas maderas nueva –recién cortadas- y de colores más claros.

Mobiliario : Conjunto de muebles de un espacio interior.

Mocheta : Entrante o rebaje en una pared o un mueble.

Modernismo : Estilo nacido a finales del siglo XIX de características rebuscadas, con mucho dinamismo y amante de la fantasía y la decoración de motivos vegetales.

Modillón : Saliente, generalmente en forma de ménsula, con que se adorna por debajo una cornisa.

Módulo : Forma establecida en la actualidad para simplificar el dimensionamiento de los materiales y productos manufacturados que se usan en la construcción, donde la coordinación modular es la clave para la industrialización de los materiales y productos manufacturados. El empleo de las dimensiones normalizadas proporciona el enlace en la cadena de producción. Sin este enlace, el fabricante no producirá componentes modulares, pues no tiene garantía de que el profesional pueda y quiera usarlos, y éste no usará los componentes, pues no tiene la garantía de que el fabricante pueda o esté listo para producirlos. El principio de coordinación modular no es nuevo, pero fue solamente desde la segunda guerra mundial que empezó a estudiarse sistemáticamente su aplicación a los modernos métodos de construcción. Su principal propósito es desarrollar la economía inherente que resulte del uso de las partes modulares normalizadas que puedan ser usadas en más de un edificio. Fue este aspecto del módulo el que desarrolló durante la primera guerra mundial el Ing. Albert Farwell Bemis, de los Estados Unidos, quien dedicó su vida a la aplicación del módulo en la vivienda y presentó la tesis de planeamiento modular cúbico.

Mohos : Las temperaturas extremas y la escasez de luz y ventilación favorecen el desarrollo de los mohos. Están constituidos por hongos que se manifiestan por unas erupciones ocrosas, salpicadas de puntos oscuros y manchas vellosas. La madera atacada por esta enfermedad da un sonido sordo al golpearla, se agrieta y despide un olor desagradable.

Moldura : En carpintería, madera fresada utilizada para embellecer marcos de puerta, ventanas, etc. Parte saliente y corrida que sirve para adornar obras de arquitectura, carpintería. Entrecalle.

Mollejón : Piedra de amolar, redonda y colocada en un eje horizontal sobre una artesa con agua donde se moja a medida que da vueltas (piedra de agua).

Mongoy : Árbol originario de África, su albura es de color grisáceo y su duramen es pardo-amarillento. Puede presentar vetas de color gris-negruzcas. Propiedades: Pesada, nerviosa, dura. Se utiliza en chapas decorativas, carpintería interior y exterior, ebanistería y mobiliario, tornería, instrumentos musicales. También llamado: ovengkol, amazakoue.

Monómero : Compuesto de peso molecular bajo.

Monopudium : ( Voz latina ) Mesa romana con una sola pata central. /Gueridón.

Montante : Elemento vertical del bastidor de una puerta o de una ventana. Travesaño que divide el vano de una ventana. Normalmente con un cristal fijo.

Mordazas : Sujeciones que hacen que el torno gire a velocidad y las piezas de metal puedan ser trabajadas con cuchillas especiales de tornero. Mordaza de ensamblar : Nos permite la sujeción de dos piezas en 45º para poder unirlas más tarde con tornillos de ensamblar o con tirafondos. También las podemos encontrar de ángulo variable de entre 70º y 120º.

Mordientes : Sustancias utilizadas para fijar los colores naturales o químicos en la madera, volviéndolos más sólidos y facilitando su penetración. Son más eficaces cuando se emplean en caliente.

Morera :   Árbol de la familia de las Moráceas, con tronco recto no muy grueso, de cuatro a seis metros de altura, copa abierta, hojas ovales, obtusas, dentadas o lobuladas, y flores verdosas, separadas las masculinas de las femeninas. Su fruto es la mora. Su hoja sirve de alimento al gusano de seda.

Morralla : Es una marca hecha en la madera mediante rozamiento continuo o por un golpe seco, sin producir astillamiento ni desgaje de la misma.

Mortaja : Hueco o caja en una pieza de madera en la que se ajusta una lengüeta o espiga para ensamblar con otra. /Hembra.

Mosaico : Decoración que se forma yuxtaponiendo pequeñas piezas, llamadas teselas, que tienen diversos colores y que forman diversos dibujos.

Movimiento de la madera : tendencia de la madera a hincharse o encogerse con los cambios de humedad y temperatura.

Movingui : Árbol originario del África tropical. Es de fibra ligeramente entrelazada, en despieces radiales, tiene un aspecto moirée (ondulado o alistado). Elevado contenido de sílice. Puede producir irritaciones en la piel. El color del duramen es amarillo limón. Se utiliza en chapas decorativas, carpintería exterior e interior, construcciones navales, depósitos para productos químicos, tonelería, tornería. También llamado Barre , Ayan , Ayanran .

Mudéjar : Lo relativo a musulmanes residentes entre cristianos. Su estilo arquitectónico se basa en el uso del ladrillo, la cerámica, la madera y el yeso. Estilo ejecutado por los árabes que quedaron en las tierras reconquistadas de la Península Ibérica.

Mueble : Cada uno de los enseres movibles que sirven para los usos necesarios o para decorar casas, oficinas y todo género de locales.

Muela : Piedra de asperón en forma de disco, que haciéndola girar se usa para afilar herramienta. Muela de afilar : Consiste esencialmente en una piedra circular, por cuyo centro pasa un eje que se apoya sobre unos cojinetes, y va montada sobre un armazón. Su función es rebajar el metal de la herramienta para rehacer el filo.

Muesca de cuchilla : Raja de la madera producida por la sierra.

Muesca : Rebajo hecho en una pieza para encajar otra.

Muñequilla : Pieza de trapo que se emplea para aplicar goma laca o barnizar o estarcir en capas muy finas.

PASAR A:

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Reproducido de:
http://www.redeoficios.org/minicial/home_3_51_esp_1__.html

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Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados oralmente - consideraciones generales

Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos
Administración de Alimentos y Medicamentos
Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (sus siglas en inglés es CDER)
Octubre del año 2000

Índice

I. INTRODUCCIÓN

II. ANTECEDENTES

A. GENERAL

B. BIODISPONIBILIDAD

C. BIOEQUIVALENCIA

III. MÉTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE

A. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS

B. ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS

C. ESTUDIOS CLÍNICOS COMPARATIVOS

D. ESTUDIOS IN VITRO

IV. COMPARACIÓN DE MEDIDAS DE BA EN ESTUDIOS DE BE

V. DOCUMENTACIÓN DE BA Y BE

A. SOLUCIONES

B. SUSPENSIONES

C. PRODUCTOS DE LIBERACIÓN INMEDIATA: CÁPSULAS Y COMPRIMIDOS

D. PRODUCTOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA

E. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS VARIAS

VI. TEMAS ESPECIALES

A. ESTUDIOS DE EFECTOS A ALIMENTOS

B. FRACCIONES A MEDIRSE

C. FÁRMACOS CON UNA SEMIVIDA LARGA

D. PRIMER PUNTO DE Cmax

E. FÁRMACOS ADMINISTRADOS ORALMENTE INDICADOS PARA ACCIÓN LOCAL

F. FÁRMACOS DE RANGO TERAPÉUTICO ESTRECHO

APÉNDICE 1: Lista de guías que serán reemplazadas

APÉNDICE 2: Diseño y manejo de datos de los estudios farmacocinéticos en general

GUÍA PARA LA INDUSTRIA

Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos farmacéuticos administrados oralmente - consideraciones generales

Esta guía representa la opinión actual de la Administración de Alimentos y Medicamentos sobre este tema. No crea ni confiere ningún derecho para ni sobre ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA o al público. Se podrá utilizar un enfoque alternativo si tal enfoque satisface los requisitos de los estatutos y regulaciones aplicables.

I. INTRODUCCIÓN

El propósito de esta guía es proveer recomendaciones a los patrocinadores y/o solicitantes que piensen incluir información de biodisponibilidad ( bioavailability , BA) y bioequivalencia ( bioequivalence , BE) para productos farmacéuticos administrados oralmente en las solicitudes de nuevos fármacos nuevos en fase de investigación clínica ( investigational new drug , IND), solicitudes de autorización de fármacos nuevos ( new drug applications , NDA), solicitudes de autorización abreviadas de fármacos nuevos ( abbreviated new drug applications , ANDA) y sus suplementos. Esta guía se enfoca en cómo cumplir los requisitos de BA y BE establecidos en 21 CFR parte 320 aplicados para las formulaciones farmacéuticas indicadas para administración oral 2 . La guía también es aplicable generalmente a productos farmacéuticos no administrados oralmente cuya dependencia de las medidas de exposición sistémica es apta para documentar la BA y la BE (p.ej., sistemas de administración transdérmica y ciertos productos farmacéuticos rectales y nasales). La guía debería ser útil para los solicitantes que piensen realizar estudios de BA y BE durante el período de IND para una NDA, estudios de BE destinados para presentarse en una ANDA y estudios de BE realizados en el período posterior a la aprobación para determinados cambios tanto en NDA como ANDA 3 .

Esta guía está diseñada para reducir la necesidad de guías de BA/BE específicas de fármacos de la FDA. En consecuencia, esta guía reemplaza a varias guías de BE específicas de fármacos publicadas previamente por la FDA (véase la lista en el Apéndice 1). En raras ocasiones, la FDA podrá optar por proveer guías de BA/BE adicionales para productos farmacéuticos específicos. 1

II. ANTECEDENTES

A. General

Los estudios para medir la BA y/o establecer la BE de un producto son elementos importantes de apoyo para las IND, NDA, ANDA y sus suplementos. Como parte de las IND y NDA para productos farmacéuticos administrados oralmente, los estudios de BA se enfocan en determinar el proceso mediante el cual se libera un fármaco de formulación farmacéutica oral y se traslada al sitio de acción. Los datos de BA proveen un cálculo de la fracción absorbida del fármaco, así como su posterior distribución y eliminación. Por lo general se puede documentar la BA por medio de un perfil de exposición sistémica obtenido midiendo la concentración del fármaco y/o su metabolito en la circulación sistémica a lo largo del tiempo. El perfil de exposición sistémica determinado durante los ensayos clínicos en el período de la IND puede servir como referencia para los estudios de BE posteriores.

Los estudios para establecer la BE entre dos productos son importantes para determinados cambios antes de la aprobación de un producto pionero en las presentaciones de NDA y ANDA, y ante determinados cambios posteriores a la aprobación en las NDA y ANDA. En los estudios de BE, el solicitante compara el perfil de exposición sistémica de un fármaco en estudio con el de un fármaco de referencia. Para que dos productos farmacéuticos administrados oralmente sean bioequivalentes, el ingrediente activo o fracción activa del fármaco en estudio debería mostrar la misma velocidad y la misma medida de absorción que el fármaco de referencia.

Los reglamentos requieren estudios tanto de BA como de BE, según el tipo de solicitud presentada. Bajo 21 CFR 314.94, se requiere información de BE para verificar la equivalencia terapéutica entre un fármaco en estudio farmacéuticamente equivalente y un fármaco autorizado de referencia. Los requisitos reguladores para documentar la BA y la BE están provistos en 21 CFR parte 320, que contiene dos subpartes. La subparte A cubre las disposiciones generales, mientras que la subparte B contiene 18 secciones que describen los siguientes requisitos generales de BA/BE:

· Requisitos para la presentación de los de BA y BE (320.21)

· Criterios para la exención de un estudio de BA o BE in vivo (320.22)

· Base para la demostración de BA o BE in vivo (320.23)

· Tipos de evidencia para establecer BA o BE (320.24)

· Pautas para realizar estudios de BA in vivo (320.25)

· Pautas para el diseño de estudios de BA de dosis única (320.26)

· Pautas para el diseño de estudios de BA in vivo de dosis múltiples (320.27)

· Correlaciones de la BA con un efecto farmacológico inmediato o evidencia clínica (320.28)

· Métodos analíticos para un estudio de BA in vivo (320.29)

· Preguntas sobre los requisitos de BA y BE y revisión de protocolos por la FDA (320.30)

· Aplicabilidad de los requisitos de una solicitud de IND (320.31)

· Procedimientos para el establecimiento y enmienda de un requisito de BE (320.32)

· Criterios y evidencia para evaluar problemas de BE reales o potenciales (320.33)

· Requisitos para pruebas de lotes y certificación por la FDA (320.34)

· Requisitos para pruebas de lotes in vitro de cada lote (320.35)

· Requisitos para el mantenimiento de la documentación de las pruebas de BE (320.36)

· Retención de muestras de BA (320.38)

· Retención de muestras de BE (320.63)

B. Biodisponibilidad

En 21 CFR 320.1 se define la biodisponibilidad como _ la velocidad y la medida en que se absorbe el ingrediente activo o la fracción activa de un fármaco y se hace disponible en el sitio de acción. Para los productos farmacéuticos no destinados a ser absorbidos en la corriente sanguínea, se puede evaluar la biodisponibilidad por medio de mediciones indicadas para reflejar la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa se hace disponible en el sitio de acción _ . Esta definición enfoca los procesos por los cuales se liberan los ingredientes activos o las fracciones activas de una formulación farmacéutica oral y se desplazan al sitio de acción.

Desde una perspectiva farmacocinética, los datos de BA para una formulación dada proveen un cálculo de la fracción relativa de la dosis administrada oralmente absorbida en la circulación sistémica cuando se comparan con los datos de BA para una formulación farmacéutica en solución, suspensión o intravenosa (21 CFR 320.25 (d) (2) y (3)). Además, los estudios de BA proveen otra información farmacocinética útil en relación con la distribución, la eliminación, los efectos de los nutrientes en la absorción del fármaco, la proporcionalidad de la dosis, la linealidad farmacocinética de las fracciones activas y, donde corresponda, las fracciones inactivas. Los datos de BA también pueden proveer información indirecta acerca de las propiedades de una sustancia del fármaco antes de entrar en la circulación sistémica, tal como la permeabilidad y la influencia de enzimas y/o transportadores presistémicos (p.ej.,
glucoproteína-p).

Se puede documentar la BA para productos farmacéuticos administrados oralmente desarrollando un perfil de exposición sistémica obtenido midiendo la concentración de ingredientes activos y/o fracciones activas y, cuando corresponda, sus metabolitos activos a lo largo del tiempo en muestras obtenidas de la circulación sistémica. Los patrones de exposición sistémica reflejan tanto la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento así como una serie de posibles acciones presistémicas/sistémicas después de la liberación del fármaco. Se debería realizar estudios comparativos adicionales para entender la contribución relativa de estos procesos al patrón de exposición sistémica.

Un objetivo regulador es el de evaluar, mediante estudios de BA diseñados apropiadamente, el desempeño de las formulaciones utilizadas en los ensayos clínicos que proveen evidencia de inocuidad y eficacia (21 CFR 320.25(d)(1)). Es posible optimizar el desempeño de la formulación farmacéutica del ensayo clínico, en el contexto de demostrar inocuidad y eficacia, antes de comercializar un fármaco. Se puede utilizar los perfiles de exposición sistémica del material del ensayo clínico como referencia para cambios posteriores en la formulación, y por lo tanto pueden ser útiles como referencia para futuros estudios de BE.

Aunque los estudios de BA tienen muchos objetivos farmacocinéticos que van más allá del desempeño de la formulación según lo descrito anteriormente, debería tenerse en cuenta que las secciones posteriores de esta guía se enfocan en el uso de estudios relativos de BA (denominados estudios de BA de calidad del producto) y, en particular, estudios de BE como un medio para documentar la calidad del producto. El desempeño in vivo , en términos de BA/BE, puede considerarse un aspecto de la calidad del producto que provee un enlace con el desempeño del fármaco utilizado en los ensayos clínicos, y por lo tanto con la base de datos que contiene evidencia de inocuidad y eficacia.

C. Bioequivalencia

En 21 CFR 320.1 se define la bioequivalencia como "la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa de equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace disponible en el sitio de acción farmacológico cuando se administran en la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente". Según lo observado en las definiciones estatutarias, tanto la BE como la BA de calidad del producto se enfocan en la liberación de una sustancia farmacológica de un medicamento y su absorción posterior en la circulación sistémica. Por este motivo, se seguirán generalmente enfoques similares para medir la BA en una NDA para demostrar la BE para una NDA o ANDA. El establecimiento de BA de calidad del producto es un esfuerzo de referencia con comparaciones a una formulación en solución oral, suspensión oral o intravenosa. Por el contrario, por lo general la demostración de BE es una prueba comparativa más formal que utiliza criterios especificados para las comparaciones y límites de BE predeterminados para los criterios.

1. IND/NDA

La documentación de BE puede ser útil durante el período de IND/NDA para establecer enlaces entre (1) las formulaciones de los ensayos clínicos iniciales y tardíos; (2) las formulaciones utilizadas en estudios de estabilidad y en los ensayos clínicos, de ser diferentes; (3) las formulaciones de los ensayos clínicos y el fármaco que va a ser comercializado y (4) otras comparaciones, según corresponda. En cada comparación, la nueva formulación o el nuevo método de fabricación es el producto de prueba, y la formulación o método de fabricación anterior es el producto de referencia. La necesidad de volver a documentar la BE durante el período de IND por lo general queda a discreción del patrocinador, que tal vez desee utilizar los principios de las guías relevantes (en esta guía, véanse las secciones II.C.3., Cambios posteriores a la aprobación, y III.D. Estudios in vitro) para determinar cuándo los cambios en componentes, composición y/o método de fabricación sugieren la necesidad de realizar estudios in vitro y/o in vivo adicionales.

Es posible que un producto de prueba no alcance los límites de BE porque el producto de prueba tiene medidas más altas o más bajas de velocidad y medida de absorción en comparación con el producto de referencia o porque el desempeño de la prueba o la referencia es más variable. En algunos casos, puede surgir la indocumentación de BE debido a la presencia de un número inadecuado de sujetos en el estudio en relación con la magnitud de la variabilidad intraindividual, no a una BA relativa alta o baja del producto en estudio. El diseño y la realización adecuados de un estudio de BE facilitarán la comprensión de las causas de indocumentación de BE.

Cuando el producto de prueba genera niveles en plasma que están significativamente por encima de los del producto de referencia, la inquietud reguladora no es el fracaso terapéutico, sino la competencia de la base de datos de inocuidad del producto de prueba. Cuando el producto de prueba tiene niveles sustancialmente menores que los del producto de referencia, la inquietud reguladora se centra en la eficacia terapéutica. Cuando aumenta la variabilidad del producto de prueba, la inquietud reguladora tiene que ver tanto con la inocuidad como con la eficacia, porque puede sugerir que el producto de prueba no funciona tan bien como el producto de referencia, y el producto de prueba puede ser demasiado variable para ser útil clínicamente.

El mapeo correcto de las curvas individuales de respuesta con respecto a la dosis o respuesta con respecto a la concentración es útil en situaciones donde el fármaco tiene niveles en plasma más altos o más bajos que el producto de referencia y están fuera de los límites de BE habituales. Ante la ausencia de datos individuales, es posible que los datos de respuesta con relación a la dosis o respuesta con relación a la concentración de la población adquiridos a lo largo de un rango de dosis, incluyendo dosis por encima de las dosis terapéuticas recomendadas, sean suficientes para demostrar que el aumento en los niveles plasmáticos no estaría acompañado por un riesgo adicional. Asimismo, es posible que las relaciones de respuesta con respecto a la dosis o a concentración de la población observadas a lo largo de un rango de dosis más bajas, incluyendo dosis por debajo de las dosis terapéuticas recomendadas, demuestren que los niveles reducidos del producto de prueba en comparación con el producto de referencia están asociados con una eficacia suficiente. En cualquier caso, corresponde al patrocinador el peso de la responsabilidad de demostrar la suficiencia de los datos de respuesta con relación a la dosis o respuesta con relación a la concentración del ensayo clínico para proveer evidencia de equivalencia terapéutica. Ante la ausencia de esta evidencia, la indocumentación de la BE puede sugerir la necesidad de una reformulación, un cambio en el método de fabricación del producto de prueba y/o una repetición del estudio de BE.

2. ANDA

Los estudios de BE constituyen un componente crítico de las presentaciones de ANDA. El propósito de estos estudios es demostrar la BE entre un fármaco genérico farmacéuticamente equivalente y el fármaco autorizado de referencia correspondiente (21 CFR 314.94 (a)(7)). Junto con la determinación de equivalencia farmacéutica, el establecimiento de BE permite llegar a una conclusión reguladora acerca de la equivalencia terapéutica.

3. Cambios posteriores a la aprobación

Se provee información acerca de los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo que deben realizarse para los productos farmacéuticos de liberación inmediata y modificada aprobados como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en las guías para la industria de la FDA tituladas SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata: aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (noviembre de 1995) ; y SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-MR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación modificada: aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (septiembre de 1997). Ante la presencia de determinados cambios importantes en los componentes, la composición y/o el método de fabricación después de la aprobación, se tendrá que volver a demostrar la BE in vivo . Para las NDA aprobadas, se deberá comparar el fármaco después del cambio con el fármaco antes del cambio. Para las ANDA aprobadas, se deberá comparar el fármaco después del cambio con el fármaco autorizado de referencia. Bajo la sección 506A(c)(2)(B) de la Ley federal de alimentos, medicamentos y cosméticos, se deberá presentar los cambios posteriores a la aprobación que requieran completar estudios de acuerdo con 21 CFR parte 320 en un suplemento, y la FDA deberá aprobarlos antes de distribuir los productos farmacéuticos fabricados con el cambio.

III. MÉTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE

Según lo indicado en 21 CFR 320.24, se puede utilizar varios métodos in vivo e in vitro para medir la BA de calidad del producto y establecer la BE. En orden de preferencia descendente, estos métodos incluyen estudios farmacocinéticos, estudios farmacodinámicos, estudios clínicos y estudios in vitro. Estos enfoques generales se discuten en las siguientes secciones de esta guía. La BA de calidad de producto y la BE dependen con frecuencia de medidas farmacocinéticas tales como AUC y Cmax que reflejan la exposición sistémica.

A. Estudios farmacocinéticos

1. Consideraciones generales

Las definiciones estatutarias de BA y BE, expresadas en términos de velocidad y medida de absorción del ingrediente activo o la fracción activa en el sitio de acción, enfatizan el uso de medidas farmacocinéticas en una matriz biológica accesible como la sangre, el plasma y/o el suero para indicar la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica 4 . Este enfoque se apoya en el entendimiento de que por lo general no es posible medir la fracción activa o el ingrediente activo en el sitio de acción y, además, que existe cierta relación entre la eficacia/inocuidad y la concentración de la fracción activa y/o su metabolito o metabolitos importantes en la circulación sistémica. Para medir la BA de calidad del producto y establecer la BE, se podrá considerar la confianza de las mediciones farmacocinéticas como un bioensayo que evalúa la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica. Un estudio típico se realiza como estudio cruzado. En este tipo de estudio, se supone que la eliminación, el volumen de distribución y la absorción, según lo determinado por variables fisiológicas (p.ej., vaciado gástrico, movilidad, pH) tienen menos variabilidad entre ocasiones en comparación con la variabilidad que resulta del desempeño de la formulación. Por lo tanto, se puede determinar diferencias entre los dos productos debido a factores de formulación. 2

2. Estudio preliminar

Si el patrocinador así lo desea, podrá realizar un estudio preliminar en un pequeño número de sujetos antes de proceder con un estudio completo de BE. Se puede utilizar el estudio para validar la metodología analítica, evaluar la variabilidad, optimizar los intervalos de tiempo de recogida de las muestras y proveer información adicional. Por ejemplo, para los fármacos convencionales de liberación inmediata, la sincronización cuidadosa de las muestras iniciales podría evitar el descubrimiento posterior en un estudio a escala completa de que la primera recogida de muestras ocurre después del pico de concentración plasmática. Para los fármacos de liberación modificada, un estudio preliminar puede ayudar a determinar el régimen de muestreo para evaluar el tiempo de inicio y el vaciamiento posológico. Un estudio piloto que documenta la BE podrá ser aceptable, siempre y cuando su diseño y ejecución sean apropiados y un número suficiente de sujetos (p.ej., 12) hayan completado el estudio.

3. Estudios fundamentales de bioequivalencia

Se proveen recomendaciones generales para un estudio de BE estándar basado en mediciones farmacocinéticas en el Apéndice 2.

4. Diseños de estudios no reiterados

Se recomiendan diseños de estudios no reiterados para los estudios de BE de la mayoría de las formulaciones farmacéuticas de liberación inmediata administradas oralmente. No obstante, los patrocinadores y/o solicitantes tienen la opción de usar diseños reiterados para estudios de BE de estos productos farmacéuticos. La sección III.A.5 más adelante describe estos estudios. En la sección IV se trata el método recomendado para el análisis de estudios no reiterados o reiterados para establecer la BE. El Apéndice 2 provee recomendaciones generales para diseños de estudio no reiterados.

5. Diseños de estudios reiterados

Se recomiendan diseños de estudios reiterados para estudios de BE de formulaciones posológicas de liberación modificada y productos farmacéuticos altamente variables (coeficiente de variación de variabilidad intraindividual ≥ 30%), incluyendo aquellos fármacos que son de liberación inmediata, liberación modificada y otros productos farmacéuticos de administración oral. En la sección IV se trata el método recomendado para el análisis de estudios reiterados para establecer la BE.

Los diseños de estudios reiterados ofrecen varias ventajas científicas en comparación con los diseños no reiterados. Las ventajas de los diseños de estudios reiterados son que (1) permiten comparaciones de varianzas intraindividual para los productos de prueba y referencia; (2) indican si el producto de prueba muestra una variabilidad intraindividual más alta o más baja en las medidas de biodisponibilidad cuando se compara con el producto de referencia; (3) sugieren si puede haber una interacción en el sujeto según formulación (S*F); (4) proveen más información acerca de los factores que subyacen el desempeño de la formulación; y (5) reducen el número de sujetos que hacen falta para el estudio de BE.

6. Población del estudio

Salvo indicación contraria en una guía específica, los sujetos reclutados para los estudios de BE in vivo deberán tener 18 años de edad o más y ser capaces de dar su consentimiento informado. Esta guía recomienda que los estudios de BE in vivo se realicen en individuos representativos de la población en general, tomando en cuenta los factores de edad, sexo y raza. Si el fármaco está destinado para uso en ambos sexos, el patrocinador deberá intentar incluir proporciones similares de varones y mujeres en el estudio. Si el fármaco está destinado a utilizarse principalmente en personas de tercera edad, el patrocinador deberá hacer un esfuerzo por incluir la mayor cantidad posible de sujetos de 60 años de edad o más. El número total de sujetos en el estudio deberá proveer una fuerza adecuada para la demostración de la BE, pero no se prevé que haya la fuerza suficiente para sacar conclusiones para cada subgrupo. No se recomienda el análisis estadístico de los subgrupos. Por lo general las restricciones en cuanto a la aceptación en el estudio deberán basarse exclusivamente en las consideraciones de inocuidad. En algunos casos, tal vez sea útil aceptar pacientes en los estudios de BE para los cuales está destinado el fármaco. En esta situación, los patrocinadores y/o solicitantes deberán hacer un esfuerzo por inscribir a pacientes cuya enfermedad esté en un estado evolutivo estable mientras dure el estudio de BE. Según 21 CRF 320.31, tal vez se requiera una IND para estudios de BE a fin de asegurar la seguridad de los pacientes para algunos productos que serán presentados en ANDA.

7. Estudios de dosis única/dosis múltiples

21 CFR 320.27(a)(3) define los casos donde pueden ser útiles los estudios de dosis múltiples. No obstante, por lo general esta guía recomienda estudios farmacocinéticos en dosis única para productos farmacéuticos de liberación tanto inmediata como modificada a fin de demostrar la BE, porque normalmente son más sensibles en evaluar la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica (véase la sección V). Si hace falta un diseño de estudio de dosis múltiples, se deberá realizar la administración posológica y el muestreo apropiados para documentar el logro del estado estacionario.

8. Metodología bioanalítica

Los métodos bioanalíticos para los estudios de BA y BE deberán ser exactos, precisos, selectivos, sensibles y reproducibles. Habrá una guía de la FDA separada, titulada Bioanalytical Methods Validation for Human Studies [Validación de métodos bioanalíticos para estudios en humanos] (publicada como borrador en diciembre de 1998), cuando se termine, para ayudar a los patrocinadores en la validación de los métodos bioanalíticos.

9. Medidas farmacocinéticas de exposición sistémica

Las medidas farmacocinéticas tanto directas (p.ej., constante de velocidad, perfil de velocidad) como indirectas (p.ej., Cmax, Tmax, tiempo de absorción medio, tiempo de permanencia medio, Cmax normalizada a AUC) están limitadas a su capacidad para evaluar la velocidad de absorción. Por lo tanto, esta guía recomienda un cambio en el enfoque de estas medidas directas o indirectas de la velocidad de absorción a medidas de exposición sistémica. Se puede seguir usando la Cmax y AUC como medidas de BA de calidad del producto y de BE, pero más en términos de su capacidad para evaluar la exposición que de su capacidad para reflejar la velocidad y la medida de absorción. La dependencia de las medidas de exposición sistémica deberá reflejar velocidades y medidas de absorción comparables, que a su vez deberán lograr el objetivo estatutario y regulador subyacente de asegurar efectos terapéuticos comparables. Las medidas de exposición se definen en relación con las fracciones tempranas, máximas y totales del perfil de concentración-tiempo del plasma, el suero o la sangre, a saber:

a. Exposición temprana

Para los productos farmacéuticos de liberación inmediata administrados oralmente, por lo general se puede demostrar la BE mediante mediciones de exposición máxima y exposición total. Una medida de exposición temprana podrá estar indicada en base a ensayos de eficacia/inocuidad y/o estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos apropiados que exigen un mejor control de la absorción del fármaco en la circulación sistémica (p.ej., para asegurar el inicio rápido de un efecto analgésico o para evitar una acción excesiva de bajada de la tensión arterial de un antihipertensivo). En este marco, la guía recomienda el uso de una AUC parcial como medida de exposición temprana. Se deberá truncar el área parcial en la mediana de los valores de Tmax de la población para la formulación de referencia. Se deberá recoger por lo menos dos muestras cuantificables antes del tiempo máximo esperado para permitir un cálculo adecuado del área parcial.

b. Exposición máxima

Se deberá evaluar la exposición máxima midiendo la concentración máxima del fármaco (Cmax), obtenida directamente de los datos sin interpolación.

c. Exposición total

Para los estudios de dosis única, la medición de la exposición total debería ser:

· El área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma/suero/sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo t (AUC 0-t ), donde t es el último punto de tiempo con una concentración mensurable para la formulación individual.

· El área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma/suero/sangre desde el tiempo cero hasta tiempo infinito (AUC 0-∞ ) donde AUC 0-∞ = AUC 0-t + C t /_ Z , C t es la última concentración mensurable del fármaco y _ Z es la constante de velocidad de eliminación o terminal calculada según un método apropiado. También deberá referirse el período de semivida (t 1/ _ ) del fármaco.

Para estudios de estado estacionario, la medición de la exposición total deberá ser el área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma, suero o sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo _ a lo largo de un intervalo posológico a estado estacionario (AUC 0- _ ), donde _ es la duración del intervalo posológico.

B. Estudios farmacodinámicos

No se recomiendan estudios farmacodinámicos para los productos farmacéuticos de administración oral cuando el fármaco se absorbe en la circulación sistémica y se puede utilizar un enfoque farmacocinético para evaluar la exposición sistémica y establecer la BE. Sin embargo, en aquellos casos donde no es posible un enfoque farmacocinético, se podrá utilizar métodos farmacodinámicos validados adecuadamente para demostrar la BE.

C. Estudios clínicos comparativos

Cuando no existan otros medios, los ensayos clínicos bien controlados en seres humanos pueden ser útiles para proveer evidencia de apoyo de BA o BE. Sin embargo, por lo general se considera insensible el uso de ensayos clínicos comparativos como enfoque para demostrar la BE y deberá evitarse en lo posible (21 CFR 320.24). El uso de estudios de BE con criterios de valoración de ensayos clínicos puede ser apropiado para demostrar la BE de productos farmacéuticos de administración oral cuando no es viable la medición de los ingredientes activos o las fracciones activas en un fluido biológico accesible (enfoque farmacocinético) o un enfoque farmacodinámico.

D. Estudios in vitro

En determinadas circunstancias, se puede documentar la BE y la BA de calidad del producto utilizando enfoques in vitro (21 CFR 320.24). Para productos farmacéuticos altamente solubles, altamente permeables, de disolución rápida, administrados oralmente, la documentación de BE utilizando un enfoque in vitro (estudios de disolución) es apropiada en base al sistema de clasificación biofarmacéutica _ . Es posible que este enfoque también sea apropiado en algunas circunstancias para evaluar la BE durante el período de la IND, para presentaciones de NDA y ANDA, y en presencia de determinados cambios posteriores a la aprobación para NDA y ANDA aprobadas. Además, siguen siendo aceptables los enfoques in vitro para documentar la BE de fármacos no bioproblemáticos aprobados antes de 1962 (21 CFR 320.33).

También se utilizan las pruebas de disolución para evaluar la calidad de lote a lote, donde el enfoque puede convertir una de las pruebas, con procedimientos definidos, en una especificación del fármaco para permitir la liberación de los lotes.También se utilizan las pruebas de disolución para (1) proveer control de procesos y seguridad cualitativa, y (2) evaluar la necesidad de estudios de BE adicionales relacionados con cambios menores posteriores a la aprobación, donde la disolución puede funcionar como señal de bioinequivalencia. Se alienta la caracterización por disolución in vitro para todas las formulaciones de productos investigados (incluso formulaciones prototipo), particularmente si se están definiendo las características de absorción in vivo para las diversas formulaciones de los productos. Es posible que tales esfuerzos permitan establecer una correlación in vitro-in vivo. Cuando hay una correlación o asociación in vitro-in vivo disponible (21 CFR 320.22), la prueba in vitro puede servir no sólo de especificación de control de calidad para el proceso de fabricación, sino también de indicador del desempeño del producto in vivo. Las siguientes guías proveen recomendaciones acerca de la elaboración de la metodología de disolución, el establecimiento de especificaciones y las aplicaciones reguladoras de las pruebas de disolución: (1) Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Form [Pruebas de disolución de formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata] (agosto de 1997) y (2) Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations [Formulaciones farmacéuticas orales de liberación prolongada: elaboración, evaluación y aplicación de correlaciones in vitro/in vivo] (septiembre de 1997).

Esta guía recomienda que se utilicen datos de disolución de tres lotes para tanto NDA como ANDA a fin de establecer las especificaciones de disolución para las formulaciones farmacéuticas de liberación modificada, incluyendo las formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada.

IV. Comparación de medidas de BA en estudios de BE

Un enfoque de equivalencia ha sido y sigue siendo recomendado para las comparaciones de BE. El enfoque recomendado depende de (1) un criterio para permitir la comparación, (2) un intervalo de confianza para el criterio y (3) un límite de BE. Se recomienda la transformación logarítmica de las medidas de exposición antes del análisis estadístico. Los estudios de BE se realizan como estudios cruzados de dosis única. Se han analizado los datos usando un criterio medio de BE para comparar las medidas en estos estudios. Esta guía recomienda el uso continuado de un criterio medio de BE para comparar las medidas de BA para estudios de BE reiterados y no reiterados de los fármacos de liberación inmediata y modificada. No obstante, los patrocinadores tienen la opción de explicar por qué utilizarían otro criterio (p.ej., un criterio individual de BE para estudios de diseño reiterado de productos farmacéuticos altamente variables). Los patrocinadores deben documentar la selección del criterio en el protocolo del estudio. Los patrocinadores y/o solicitantes que deseen información adicional acerca de este enfoque deberán ponerse en contacto con la división de revisión del CDER apropiada. Se proveerán los criterios para permitir la comparación de medidas de BE en una guía para la industria de la FDA distinta 6 . Cuando se utiliza el criterio de BE individual o de la población, además de lograr el límite de BE en base a los límites de confianza, el cálculo del punto de la relación media geométrica de prueba/referencia deberá estar dentro del 80-125%.

V. Documentación de BA y BE

Por lo general se recomienda un estudio in vivo para todas las formulaciones farmacéuticas orales sólidas aprobadas después de 1962 y para los productos farmacéuticos bioproblemáticos aprobados antes de 1962. Se podrá otorgar una exención de estudios in vivo para diferentes concentraciones de un fármaco bajo 21 CFR 320.22(d)(2) cuando (1) el fármaco se encuentre en la misma formulación farmacéutica, pero en una concentración distinta; (2) esta concentración distinta es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos a la concentración del producto para el cual el mismo fabricante ha realizado un estudio in vivo aceptable; y (3) la nueva concentración cumple una prueba de disolución in vivo apropiada. Esta guía define proporcionalmente similar de dos maneras:

Definición 1 : Todos los ingredientes activos e inactivos se encuentran exactamente en la misma proporción entre concentraciones diferentes (p.ej., un comprimido con una concentración de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes inactivos de un comprimido con una concentración de 100 mg, y dos veces la de un comprimido con una concentración de 25 mg).

Definición 2 : El peso total de la formulación farmacéutica sigue siendo el mismo para todas las concentraciones (dentro de ±5% del peso total de la concentración en la cual se realizó un bioestudio), se utilizan los mismos ingredientes inactivos para todas las concentraciones, y el cambio en cualquier concentración se obtiene modificando la cantidad del ingrediente activo y uno o más de los ingredientes inactivos 7 . Por ejemplo, con respecto a un comprimido aprobado de 5 mg, el peso total de los nuevos comprimidos de 1 y 2,5 mg sigue siendo casi el mismo, y los cambios en la cantidad del ingrediente activo se compensan con un cambio en uno o más de los ingredientes inactivos. Esta definición es aplicable por lo general a sustancias farmacológicas de alta potencia donde la cantidad de la sustancia farmacológica activa en la formulación farmacéutica es relativamente baja (p.ej., _ 5 mg).

A. Soluciones

Para soluciones orales, elíxires, jarabes, tinturas u otras formas solubilizadas, se puede demostrar la BA y/o BE usando estudios no clínicos (21 CFR 320.22(b)(3)(i)). Por lo general, se otorgan exenciones de estudios de BE in vivo para soluciones asumiendo que la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento es obvia y que las soluciones no contienen ningún excipiente que afecte significativamente a la absorción del fármaco (21 CFR 320.22 (b)(e)(iii)). Sin embargo, existen ciertos excipientes, tal como sorbitol o manitol, que pueden reducir la biodisponibilidad de fármacos con baja permeabilidad intestinal en las cantidades utilizadas a veces en las formulaciones farmacéuticas líquidas orales.

B. Suspensiones

Por lo general se debe establecer la BA y BE de una suspensión igual que para las formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata, y se recomiendan estudios tanto in vivo como in vitro.

C. Productos de liberación inmediata: cápsulas y comprimidos

1. Recomendaciones generales

Para estudios de BE y BA de calidad del producto, donde se enfoca la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica, se debe realizar un estudio de dosis única en ayunas. Los estudios de BE in vivo deben estar acompañados por perfiles de disolución in vitro de todas las concentraciones de cada producto. Para ANDA, se debe realizar el estudio de BE entre el producto de prueba y el fármaco autorizado de referencia utilizando la concentración especificada en Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations [Productos farmacéuticos aprobados con evaluaciones de equivalencia terapéutica] (Libro naranja) .

2. Exenciones de estudios de BE in vivo (bioexenciones)

a. IND, NDA y ANDA: Antes de la aprobación

Cuando el fármaco tiene la misma formulación farmacéutica, pero en una concentración diferente, y es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos, se puede otorgar una exención para la demostración de BE in vivo de una o más concentraciones más bajas en base a pruebas de disolución y un estudio in vivo sobre la concentración más alta 8 .

Para una NDA, se determinará si es apropiado otorgar bioexenciones para una concentración más alta en base a (1) estudios de inocuidad y/o eficacia clínicas, incluyendo datos sobre la dosis y la conveniencia de la concentración más alta; (2) la cinética de eliminación lineal a lo largo del rango de dosis terapéuticas; (3) el hecho de que la concentración más alta sea proporcionalmente similar a la concentración más baja; y (4) el uso de los mismos procedimientos de disolución para ambas concentraciones y la obtención de resultados de disolución similares. Se deberá generar un perfil de disolución para todas las concentraciones.

Se deberá utilizar la prueba f 2 para comparar los perfiles de las distintas concentraciones del producto. Un valor de f 2 ≥ 50 indica un perfil de disolución suficientemente similar como para no necesitar estudios in vivo adicionales. Para un valor de f 2 <50, es posible que algunas discusiones adicionales con el personal de revisión del CDER ayude a determinar si es importante o no realizar un estudio in vivo (21 CFR 320.22 (d)(2)(ii)). El enfoque f 2 no es apropiado para productos farmacéuticos de disolución rápida (p.ej., ≥85% disuelto en 15 minutos o menos).

Para una ANDA, es posible que la realización de un estudio in vivo de una concentración que no sea la más alta sea apropiada por razones de seguridad, sujeto a la aprobación del personal de revisión. Además, al igual que con una NDA, la Agencia considerará una solicitud de exención para una concentración más alta recientemente aprobada cuando se haya realizado un estudio de BE in vivo en una concentración menor del mismo fármaco presentado en una ANDA en las siguientes circunstancias:

· Se ha demostrado una cinética de eliminación lineal a lo largo del rango de dosis terapéuticas.

· La concentración más alta es proporcionalmente similar a la concentración más baja.

· Se han presentado pruebas de disolución comparativas para la concentración más alta del fármaco de prueba y de referencia, y se han considerado aceptables.

· El patrocinador ha iniciado el estudio de BE en la concentración más baja dentro de los cinco días hábiles de la fecha de aprobación de una concentración más alta del fármaco autorizado de referencia. Se considera iniciado un estudio cuando se administra la dosis al primer sujeto.

Los patrocinadores de ANDA que desean presentar una solicitud de bioexención en estas circunstancias deberán contactar primero al Departamento Regulador de Apoyo, Oficina de Fármacos Genéricos, para asesoramiento acerca del procedimiento correcto de la presentación.

b. NDA y ANDA: después de la aprobación

Se provee información acerca de los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo para productos farmacéuticos de liberación inmediata aprobados como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en un guía para la industria de la FDA titulada SUPAC:IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata: Aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación: Química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo] (noviembre de 1995). Para los cambios posteriores a la aprobación, se deberá realizar la comparación in vitro entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio. En los casos donde se recomiendan comparaciones de perfiles de disolución, deberá utilizarse una prueba f 2 . Un valor de f 2 ≥50 sugiere un perfil de disolución suficientemente similar y no hacen falta estudios in vivo adicionales. Cuando se recomiendan estudios de BE in vivo, deberá realizarse la comparación para NDA entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio, y para ANDA entre los productos posteriores al cambio y los productos farmacéuticos autorizados de referencia.

D. Productos de liberación modificada

Los productos de liberación modificada incluyen productos de liberación retrasada y productos de liberación prolongada (controlada).

Según la definición de la Farmacopea estadounidense ( U.S. Pharmacopeia , USP), los productos farmacéuticos de liberación retrasada son formulaciones farmacéuticas que liberan los fármacos después de la administración inmediata (es decir, estos productos farmacéuticos exhiben un retraso en las concentraciones plasmáticas cuantificables). Típicamente, los revestimientos (p.ej., revestimientos entéricos) tienen el propósito de demorar la liberación del medicamento hasta que la formulación farmacéutica haya pasado por el medio ácido del estómago. Las pruebas in vivo para los productos farmacéuticos de liberación retrasada son similares a los de los productos farmacéuticos de liberación prolongada. Las pruebas de disolución in vitro para estos productos deberían documentar que son estables bajo condiciones ácidas y que liberan el fármaco sólo en un medio neutro (p.ej., un pH de 6,8).

Los productos farmacéuticos de liberación prolongada son formulaciones farmacéuticas que permiten una reducción en la frecuencia posológica en comparación con la presencia del fármaco en una formulación farmacéutica de liberación inmediata. Estos productos farmacéuticos también pueden desarrollarse para reducir las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas. Los productos de liberación prolongada pueden ser cápsulas, comprimidos, gránulos, miniesferas y suspensiones. Si cualquier parte de un fármaco incluye un componente de liberación prolongada, se aplican las siguientes recomendaciones.

1. NDA: estudios de BA y BE

Se puede presentar una NDA para una entidad molecular nueva no aprobada previamente, o para una sal, éster, profármaco u otro derivado no covalente nuevo de una entidad molecular nueva aprobada previamente, formulada como un fármaco de liberación modificada. El primer fármaco de liberación modificada para un fármaco de liberación inmediata aprobado previamente deberá presentarse como una NDA. Los productos de liberación modificada posteriores que son farmacéuticamente equivalentes y bioequivalentes al fármaco autorizado deberán presentarse como ANDA. Las recomendaciones de BE para la NDA de un producto de liberación prolongada se consideran en 21 CFR 320.25 (f). El propósito de un estudio de BA in vivo para el cual se presenta una reivindicación de liberación controlada es determinar si se cumplen todas las condiciones siguientes:

· El fármaco cumple las reivindicaciones de liberación controlada aseveradas.

· El perfil de BA establecido para el fármaco descarta la ocurrencia de cualquier vaciamiento posológico.

· El desempeño del estado estacionario del fármaco es equivalente a un fármaco de liberación controlada o no controlada actualmente comercializado que contiene el mismo ingrediente farmacológico activo o fracción terapéutica estando sujeto a una solicitud completa de fármaco nuevo aprobada.

· La formulación del fármaco provee un desempeño farmacocinético coherente entre las unidades posológicas individuales.

Según lo observado en 21 CFR 320.25 (f)(2), el o los materiales de referencia para tal estudio de BA deberán escogerse para permitir una evaluación científica apropiada de las reivindicaciones de liberación controlada realizadas para el fármaco, como:

· Una solución o suspensión del ingrediente farmacológico activo o la fracción terapéutica.

· Un fármaco de liberación no controlada actualmente comercializado que contiene el mismo ingrediente farmacológico activo o fracción terapéutica, y que se administra según las recomendaciones posológicas marcadas.

· Un fármaco de liberación controlada actualmente comercializado sujeto a una solicitud completa de fármaco nuevo aprobada que contiene el mismo ingrediente farmacológico activo o fracción terapéutica, y que se administra según las recomendaciones posológicas marcadas.

Para satisfacer las recomendaciones del CFR de los estudios de BA para un fármaco de liberación prolongada presentado como una NDA, esta guía recomienda los siguientes estudios:

· Un estudio de dosis única, en ayunas, de todas las concentraciones de comprimidos/cápsulas y la concentración más alta de cápsulas en cuentas.

· Un estudio de dosis única sobre el efecto de los alimentos para la concentración más alta.

· Un estudio de estado estacionario para la concentración más alta.

Cuando ocurren cambios sustanciales en los componentes/la composición y/o el método de fabricación de un fármaco de liberación prolongada entre la formulación farmacéutica de la NDA a comercializarse y el material de ensayo clínico, se recomiendan estudios de BE.

2. ANDA: estudios de BE

Para productos de liberación prolongada presentados como ANDA, se recomiendan los siguientes estudios: (1) un estudio de dosis única, reiterado, en ayunas, comparando la concentración más alta del producto de prueba y el producto autorizado de referencia, y (2) un estudio del efecto de los alimentos, no reiterado, comparando la concentración más alta de los productos de prueba y referencia (sección VI.A). Ya que se considera que los estudios de dosis única son más sensibles en tratar la cuestión principal de la BE (es decir, la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica), por lo general no se recomiendan estudios de dosis múltiples, incluso en los casos donde exista una cinética no lineal.

3. Exenciones de estudios de BE in vivo (bioexenciones): NDA y ANDA

a. Cápsulas en cuentas - _ oncentración más baja

Para las cápsulas en cuentas de liberación prolongada donde la concentración difiere sólo en el número de cuentas que contienen la fracción activa, deberá realizarse un estudio de BE de dosis única y en ayunas sólo en la concentración más alta, con una exención de los estudios in vivo para las concentraciones más bajas en base a los perfiles de disolución. Deberá generarse un perfil de disolución para cada concentración usando el método de disolución recomendado. Deberá utilizarse la prueba f 2 para comparar los perfiles de las diferentes concentraciones del producto. Se puede utilizar un valor de f 2 ≥ 50 para confirmar que no hace falta estudios in vivo adicionales.

b. Comprimidos - _ oncentración más baja

Para los comprimidos de liberación prolongada, cuando el fármaco existe en la misma formulación farmacéutica pero en una concentración diferente, es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos, y tiene el mismo mecanismo de liberación del fármaco, se podrá otorgar una exención de la determinación de BE in vivo de una o más de las concentraciones más bajas en base a comparaciones de perfiles de disolución, con un estudio in vivo sólo para la concentración más alta. Los productos farmacéuticos deberán exhibir perfiles de disolución similares entre la concentración más alta y las concentraciones más bajas en base a la prueba f 2 en por lo menos tres medios de disolución (p.ej., pH de 1,2, 4,5 y 6,8). Deberá generarse un perfil de disolución para el producto de prueba y referencia de todas las concentraciones.

4. Cambios después de la aprobación

Se provee información sobre los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE in vivo para productos farmacéuticos de liberación prolongada como NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en una guía para la industria de la FDA titulada SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-MR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación modificada: Aumento en escala y cambios posteriores a la aprobación: Química, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioquivalencia in vivo] (septiembre de 1997). Para cambios posteriores a la aprobación, deberá realizarse la comparación in vitro entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio. En los casos donde se recomiendan comparaciones de perfiles de disolución, deberá utilizarse una prueba f 2 . Un valor de f 2 ≥ 50 sugiere un perfil de disolución similar. La incapacidad de demostrar perfiles de disolución similares podría resultar en la necesidad de realizar un estudio de BE in vivo. Cuando se realizan estudios de BE in vivo, deberá realizarse la comparación para NDA entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio, y para las ANDA entre el producto posterior al cambio y el fármaco autorizado de referencia.

E. Formulaciones farmacéuticas varias

Se deberá probar los productos farmacéuticos de disolución rápida, tales como formulaciones farmacéuticas bucales y sublinguales, por disolución in vitro y BA y/o BE in vivo. También deberá evaluarse los comprimidos masticables por BA y/o BE in vivo. Los comprimidos masticables (en general) deberán someterse a disolución in vitro porque podrían ser tragados por un paciente sin la masticación debida. Por lo general, las condiciones de prueba de disolución in vitro para los comprimidos masticables deberían ser iguales que las de los comprimidos no masticables del mismo ingrediente activo o fracción activa. En raras ocasiones, podrían estar indicadas condiciones de prueba o criterios de aceptación diferentes para los comprimidos masticables y no masticables, pero estas diferencias, de existir, deberían resolverse con la división de revisión correspondiente.

VI. Temas especiales

A. Estudios de efectos de los alimentos

La coadministración de alimentos con productos farmacéuticos orales puede influenciar la BA y/o BE del fármaco. Los estudios de BA sobre el efecto de los alimentos se enfoca en los efectos de los alimentos en la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento así como la absorción de la sustancia farmacológica. Los estudios de BE con alimentos se enfocan en demostrar una BA comparable entre los productos de prueba y referencia cuando se coadministran con las comidas. Por lo general, se recomienda un estudio cruzado de dosis única, de dos períodos, dos tratamiento y dos secuencias para los estudios de BE y BA de los efectos de los alimentos.

B. Partes a medirse

1. Fármaco original versus metabolitos

Las fracciones que deben medirse en los fluidos biológicos recogidos en los estudios de BA y BE son el ingrediente farmacológico activo o su fracción activa en la formulación farmacéutica administrada (fármaco precursor) y, de corresponder, sus metabolitos activos (21 CFR 320.24 (b)(1)(i)) 9 . Esta guía recomienda los siguientes enfoques para los estudios de BA y BE.

Para los estudios de BA (véase la sección II.B), la determinación de las fracciones que deben medirse en los fluidos biológicos deberá tener en cuenta tanto la concentración como la actividad. Concentración se refiere a la cantidad relativa del fármaco original o un metabolito o más en un volumen dado de un fluido biológico accesible, tal como sangre o plasma. Actividad se refiere a la contribución relativa del fármaco original y su(s) metabolito(s) en los fluidos biológicos a la inocuidad y/o eficacia clínicas del fármaco. Para los estudios de BA, deberá medirse tanto el fármaco original como sus metabolitos activos más importantes, de ser analíticamente viable.

Para los estudios de BE, por lo general se recomienda la medición sólo del fármaco original liberado de la formulación farmacéutica, en lugar del metabolito. El fundamento de esta recomendación es que el perfil de concentración-tiempo del fármaco original es más sensible a cambios en el desempeño de la formulación que un metabolito, que refleja más la formación, distribución y eliminación del metabolito. Las siguientes son excepciones a este enfoque general:

· Es posible que se prefiera la medición de un metabolito cuando los niveles del fármaco original son demasiado bajos para permitir una medición analítica confiable en la sangre, el plasma o el suero durante un período adecuado. Los datos del metabolito obtenidos de estos estudios deberán someterse a un enfoque de intervalos de confianza para demostrar la BE. Si existe una inquietud clínica relacionada con la eficacia o la inocuidad del fármaco original, los patrocinadores y/o solicitantes deberán contactar con la división de revisión apropiada para determinar si se debe medir y analizar estadísticamente el fármaco original.

· Es posible que un metabolito se forme como resultado de un metabolismo de la pared intestinal u otro metabolismo presistémico. Si el metabolito contribuye significativamente a la seguridad y/o la eficacia, se deberá medir tanto el metabolito como el fármaco precursor. Cuando la actividad relativa del metabolito es baja y no contribuye significativamente a la seguridad y/o la eficacia, no hace falta medirlo. Se deberá analizar el fármaco precursor medido en estos estudios de BE utilizando un enfoque de intervalos de confianza. Se puede utilizar los datos del metabolito para proveer evidencia de apoyo para un resultado terapéutico comparable.

2. Enantiómeros versus racematos

Para los estudios de BA, puede ser importante la medición de los enantiómeros individuales. Para los estudios de BE, esta guía recomienda medir el racemato utilizando un ensayo aquiral. Se recomienda la medición de los enantiómeros individuales en los estudios de BE sólo cuando se cumplen todas las condiciones siguientes: (1) los enantiómeros exhiben características farmacodinámicas diferentes; (2) los enantiómeros exhiben características farmacocinéticas diferentes; (3) la actividad primaria de eficacia/inocuidad reside en el enantiómero menor; y (4) existe una absorción no lineal (expresada por un cambio en la relación de concentración del enantiómero con cambio en la velocidad de introducción del fármaco) para por lo menos uno de los enantiómeros. En tales casos, deberá aplicarse los criterios de BE a los enantiómeros por separado.

3. Productos farmacéuticos con mezclas complejas como ingredientes activos

Determinados productos farmacéuticos pueden contener sustancias farmacológicas complejas (es decir, partes activas o ingredientes activos que son mezclas de componentes de fuentes naturales y/o sintéticas múltiples). Es posible que todos o algunos de los componentes de estas sustancias farmacológicas complejas no estén caracterizadas con respecto a la estructura química y/o actividad biológica. La cuantificación de todos los componentes activos o potencialmente activos en los estudios farmacocinéticos para documentar BA/BE no es necesaria ni deseable. Más bien, los estudios de BA y BE deberán basarse en un pequeño número de marcadores de la velocidad y la medida de absorción. Aunque necesariamente exigen una determinación caso por caso, los criterios para la selección de los marcadores incluyen la cantidad de la fracción en la formulación farmacéutica, los niveles plasmáticos o sanguíneos de la fracción, y la actividad biológica de la fracción en relación con otras fracciones en la mezcla compleja. Cuando los enfoques farmacocinéticos no sean viables para evaluar la velocidad y la medida de absorción de una sustancia farmacológica de un medicamento, es posible que se prefieran enfoques in vitro. Es posible que hagan falta enfoques farmacodinámicos o clínicos si no hay ninguna fracción cuantificable disponible para los estudios farmacocinéticos in vivo o in vitro.

C. Fármacos con una semivida larga

En un estudio de BA/farmacocinético que involucra un producto oral con un fármaco con una semivida larga, la caracterización adecuada de la semivida requiere un muestreo de sangre a lo largo de un período prolongado. Para una determinación de BE en un producto oral con un fármaco con una semivida larga, se puede realizar un estudio cruzado, no reiterado, de dosis única, siempre y cuando se utilice un período adecuado de eliminación. Si es problemático realizar un estudio cruzado, se puede utilizar un estudio de BE con diseño paralelo. Para un estudio cruzado o paralelo, el tiempo de recogida de las muestras deberá ser suficiente para asegurar que se haya completado el tránsito gastrointestinal (aproximadamente 2 a 3 días) del fármaco y la absorción de la sustancia farmacológica. Se puede utilizar la Cmax y una AUC oportunamente truncada para caracterizar la exposición máxima y total al fármaco, respectivamente. Para fármacos que muestran una baja variabilidad intraindividual en su distribución y eliminación, se puede utilizar una AUC truncada a las 72 horas (AUC 0-72 h ) en lugar de AUC 0-t o AUC 0- ∞ . Para fármacos que muestran una alta variabilidad intraindividual en su distribución y eliminación, el truncamiento de la AUC demanda cautela. En tales casos, los patrocinadores y/o solicitantes deberán consultar al personal de revisión apropiado.

D. Primer punto de Cmax

El primer punto de una curva de concentración-tiempo en un estudio de BE basado en mediciones de sangre y/o plasma a veces es el punto más alto, dando lugar a una pregunta acerca de la medición de la verdadera Cmax debido a tiempos de muestreo insuficientemente tempranos. Es posible que un estudio preliminar cuidadosamente realizado evite este problema. La obtención de un punto de tiempo temprano entre 5 y 15 minutos después de la administración, seguida por la obtención de muestras adicionales (p.ej., dos a cinco) durante la primera hora después de la administración tal vez sean suficientes para evaluar las concentraciones máxima tempranas. Si se sigue este enfoque de muestreo, deberá considerarse que los conjuntos de datos son adecuados, aun cuando la concentración más alta observada ocurra en el primer punto de tiempo.

E. Fármacos de administración oral indicados para acción localizada

Se puede obtener la documentación de BA de calidad del producto para NDA donde la sustancia farmacológica produce sus efectos por acción local en el sistema gastrointestinal utilizando estudios de eficacia e inocuidad clínica y/o estudios in vitro oportunamente diseñados y validados. Asimismo, se puede lograr la documentación de BE para ANDA, y para tanto NDA como ANDA en presencia de ciertos cambios posteriores a la aprobación, utilizando estudios de BE con criterios de valoración de eficacia e inocuidad clínica y/o estudios in vitro oportunamente diseñados y validados si éstos reflejan efectos clínicos importantes o son más sensibles a los cambios en el desempeño del producto en comparación con un estudio clínico. Para asegurar una inocuidad comparable, es posible que estudios adicionales con y sin alimentos ayuden a entender el grado de exposición sistémica que ocurre tras la administración de un fármaco destinado a acción local en el sistema gastrointestinal.

F. Fármacos con un rango terapéutico estrecho

Esta guía define productos farmacéuticos de rango terapéutico estrecho 10 como aquellos que contienen ciertas sustancias farmacológicas que están sujetas al monitoreo farmacodinámico o de concentración terapéutica del fármaco y/o donde la marca del producto indica una designación de rango terapéutico estrecho. Los ejemplos incluyen digoxina, litio, fenitoína, teofilina y warfarina. Ya que no todos los fármacos sujetos al monitoreo farmacodinámico o de concentración terapéutica del fármaco son fármacos de rango terapéutico estrecho, los patrocinadores y/o solicitantes deberán contactar con la división de revisión apropiada en el CDER para determinar si se debe considerar o no que un fármaco tiene un rango terapéutico estrecho.

Esta guía recomienda que los patrocinadores consideren pruebas y/o controles adicionales para asegurar la calidad de los productos farmacéuticos que contienen fármacos de rango terapéutico estrecho. El enfoque está diseñado para proveer una mayor seguridad de intercambiabilidad para productos farmacéuticos que contienen fármacos de rango terapéutico estrecho especificados. No está diseñado para influenciar el ejercicio de la medicina o la farmacia.

Salvo que se indique lo contrario en una guía específica, esta guía recomienda que el límite de BE tradicional del 80-125% para los fármacos de rango terapéutico no estrecho sea la misma para las medidas de biodisponibilidad (AUC y Cmax) que la de los fármacos de rango terapéutico estrecho.

APÉNDICE 1

Lista de guías que serán reemplazadas

1. Guidelines for the Evaluation of Controlled Release Drug Products [Guías para la evaluación de productos farmacéuticos de liberación controlada] (abril de 1984).

2. Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment Crossover Design [Procedimientos estadísticos para estudios de bioequivalencia utilizando un diseño de cruce estándar de dos tratamientos] (julio de 1992).

3. Oral Extended (Controlled) Release Dosage Form: In Vivo Bioequivalence and In Vitro Dissolution Testing [Formulación farmacéutica de liberación prolongada (controlada) oral: pruebas de bioequivalencia in vivo y disolución in vitro] (septiembre de 1993).

4. Guía para la industria en borrador, In Vivo Bioequivalence Studies Based on Population and Individual Bioequivalence Approaches [Estudios de bioequivalencia in vivo basados en enfoques de bioequivalencia de la población e individuales] (octubre de 1997).

5. Guías de bioequivalencia específicas a fármacos de la División de Bioequivalencia, Oficina de Fármacos Genéricos, Oficina de Ciencia Farmacéutica, Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (sus siglas en inglés es CDER), FDA.

APÉNDICE 2

Diseño y manipulación de datos para estudios farmacocinéticos generales

Se recomiendan los siguientes enfoques generales para los estudios de BE farmacocinéticos in vivo, tanto reiterados como no reiterados, reconociendo que se podrán ajustar los elementos para determinadas sustancias farmacológicas y productos farmacéuticos.

Realización del estudio:

· Se deberá administrar los productos de prueba o referencia con unas 8 onzas (240 mL) de agua a un número apropiado de sujetos en ayunas, salvo que el estudio sea un estudio de BA/BE sobre los efectos de los alimentos.

· Por lo general, se deberá administrar la concentración más alta comercializada como una sola unidad. Si hace falta por razones analíticas, se podrán administrar unidades múltiples de la concentración más alta, siempre y cuando la dosis única total quede dentro del rango de dosis marcado.

· Cada tratamiento deberá estar separado por un período adecuado de eliminación (p.ej., más de 5 veces el período de semivida de las fracciones que van a medirse).

· Deberá enunciarse los números de lote de los productos tanto de prueba como autorizados de referencia, así como la fecha de caducidad del producto de referencia. El contenido farmacológico del producto de prueba no deberá diferir en más del 5 por ciento del producto autorizado de referencia. El patrocinador deberá incluir una declaración de la composición del producto de prueba y, en lo posible, una comparación paralela de las composiciones de los productos de prueba y autorizados de referencia. Según 21 CFR 320.38, se deberá guardar las muestras de los productos de prueba y autorizados de referencia durante 5 años.

· Antes y durante cada fase del estudio, los sujetos deberán (1) poder tomar agua a gusto salvo una hora antes y después de la administración del fármaco; (2) ser provistos de comidas estándares no menos de 4 horas después de la administración del fármaco; (3) abstenerse de bebidas alcohólicas durante las 24 horas previas a cada período de estudio y hasta después de que se haya obtenido la última muestra de cada período.

Obtención de muestras y tiempos de muestreo:

· En condiciones normales, se deberá utilizar sangre, en lugar de orina o tejido. En la mayoría de los casos, se mide el fármaco o sus metabolitos en el suero o el plasma. No obstante, en determinados casos la sangre podrá ser más apropiada para el análisis. Se deberá obtener las muestras de sangre en los momentos apropiados para describir las fases de absorción, distribución y eliminación del fármaco. Para la mayoría de los fármacos, se deberá obtener de 12 a 18 muestras, incluyendo una muestra antes de administrar la dosis, por sujeto por dosis. Este muestreo debería continuar durante por lo menos tres veces la semivida del fármaco o más. El tiempo exacto de la obtención de muestras depende de la naturaleza del fármaco y la contribución de la formulación farmacéutica administrada. Deberá espaciarse la obtención de muestras de tal modo que se pueda calcular con precisión la concentración máxima del fármaco en la sangre (Cmax) así como la constante de velocidad de eliminación final (_ Z ). Deberá obtenerse por lo menos tres a cuatro muestras durante la fase lineal logarítmica final para obtener un cálculo preciso de _ Z de la regresión lineal. Se deberá registrar el tiempo horario real cuando se obtienen las muestras así como el tiempo transcurrido en relación con la administración del fármaco.

Sujetos con concentraciones predosis en plasma:

· Si la concentración predosis es igual o menor al 5 por ciento del valor de la Cmax en ese sujeto, se pueden incluir los datos del sujeto sin ningún ajuste en todas las mediciones y los cálculos farmacocinéticos. Si el valor de la predosis es mayor al 5 por ciento de la Cmax, se deberá eliminar al sujeto de todas las evaluaciones del estudio de BE.

Supresión de datos debido a vómitos:

· Los datos de los sujetos que experimenten emesis durante el transcurso de un estudio de BE para productos de liberación inmediata deberán suprimirse del análisis estadístico si los vómitos ocurren en o antes de 2 veces el Tmax medio. En el caso de productos de liberación modificada, se deberá suprimir los datos de sujetos que experimenten emesis en cualquier momento durante el intervalo posológico marcado.

Se recomienda la presentación de la siguiente información farmacocinética:

· Concentraciones plasmáticas y puntos de tiempo.

· Sujeto, período, secuencia, tratamiento.

· AUC 0-t , AUC 0- ∞ , Cmax, Tmax, _ Z y t 1/ __

· Variabilidad interindividual, intraindividual y/o total, de estar disponible.

· Componente de varianza de interacción de sujeto según formulación (_ D 2 ), si se utiliza el criterio de BE individual.

· Cmin (concentración al final de un intervalo posológico), Cav (concentración media durante un intervalo posológico), grado de fluctuación [(Cmax-Cmin)/Cav] y oscilación [(Cmax-Cmin)/Cmin] si se emplean estudios de estado estacionario.

· AUC parcial, solicitada sólo según lo expuesto en la sección III.A.9.a.

Además, deberá proveerse la siguiente información estadística para AUC 0-t , AUC 0- ∞ y Cmax:

· Media geométrica

· Media aritmética

· Relación de medias

· Intervalos de confianza

Deberá proveerse la transformación logarítmica para las medidas utilizadas para demostrar la BE.

Redondeo de valores de intervalos de confianza:

No deberá redondearse los valores de intervalos de confianza (CI); por lo tanto, para pasar un límite de CI de 80-125, el valor debe ser de por lo menos 80,00 y no más de 125,00.

Fuente http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

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